Invenția se referă la medicină și anume la formularea soluțiilor utilizate în chirurgia deschisă a inimii. Soluție Polyionic tampon cardioplegic are osmolaritate (350 ± 5) mOsm cuprinde clorură de sodiu, clorură de potasiu, clorură de calciu, clorură de magneziu, aspartat de potasiu, magneziu aspartat, manitol, trisamin și apă pentru preparate injectabile cu următorul raport de ingrediente,% în greutate:. Clorură de sodiu - 0,63-0,77; clorură de potasiu - 0,027-0,033; clorură de magneziu șase-apă - 0,18-0,22; clorură de calciu, șase apă - 0,009-0,011; asparaginat de potasiu semi-acvatic - 0,20-0,24; magneziu asparaginat patru apă - 0,17-0,19; manitol - 0,32-0,38; trisamine - 0,05-0,07; Apă pentru preparate injectabile - restul, în care pH-ul soluției este 7,6 0,1 la temperatura de 22 C. Compoziția „Infuzola“ asigură o îmbunătățire semnificativă în recuperarea funcției cardiace și a metabolismului în timpul reperfuziei după by-pass cardiopulmonar. 7 tab. 1il.
Invenția se referă la domeniul medicinei și este destinată utilizării în operații pe o inimă "deschisă" în condiții de circulație artificială.
Soluțiile cardioplegice utilizate în mod tradițional în chirurgia cardiacă nu împiedică complet modificările metabolice și structurale care se dezvoltă în miocard în timpul ischemiei și reperfuziei ulterioare. Rezultatul este o redresare redusă a funcției de pompare a inimii cu reînnoirea circulației sângelui, complicată de apariția aritmiilor de reperfuzie și de apariția insuficienței cardiace. Prin urmare, dezvoltarea de medicamente care pot reduce riscul intervențiilor cardio-chirurgicale este o sarcină urgentă a cardiologiei moleculare moderne.
În prezent, această problemă este rezolvată prin introducerea soluțiilor cardioplegice antioxidanți naturali, metaboliți naturali care îmbunătățesc metabolismul energetic și stabilizarea sarcolemă a cardiomiocitelor, precum și optimizarea compoziției ionice și pH-ul [1-3] soluțiile. In ultimii ani, diverse laboratoare sa constatat că adăugarea la soluții cardioplegice standard, aspartic sărurile acide sau ale acestora reduce dezvoltarea contracturilor ischemice și de reperfuzie și îmbunătățește recuperarea inimii după ischemie normotermice sau hipotermic [4]. Aceste efecte benefice asociate cu abilități de acid aspartic includ energia de reacția de formare sub anaerobă și condiții aerobe și astfel să îmbunătățească starea energetică a inimii ischemice. Rezultatul este o reducere a pierderii de ATP și a acumulării de AMP în inimă ischemică și creșterea resinteza phosphocreatine de nucleotide adenină și reperfuzie [5, 6]. Printre cei mai studiați antioxidanți utilizați în cardioplegia cristaloidă de magneziu-potasiu este manitolul. Este folosit ca un captator de a reduce daunele miocardic cauzate de formarea de radicali liberi de oxigen și pentru a furniza soluțiile osmolaritate necesare [7, 8]. Un indicator important în dezvoltarea soluțiilor cardioplegice este păstrarea pH-ului și a capacității tampon. Lucrările experimentale efectuate în mai multe laboratoare de conducere au demonstrat utilizarea trisamină promisiune în comparație cu utilizarea de bicarbonat de sodiu, histidină sau tampon de imidazol pentru crearea de sisteme în domeniul de pH 7.1-8.0, la 10-14 ° C [9]. Soluțiile cardioplegice cu trisamină împiedică dezvoltarea acidozei intracelulare și reduc funcția transportului ionic al membranelor cardiomiocitelor ischemice [10]. Printre neajunsurile soluțiilor de mai sus, care sunt consemnate în literatura de specialitate, 1) dificultățile asociate cu prepararea lor; 2) instabilitatea compoziției chimice și a pH-ului în timpul stocării pe termen lung; 3) restaurarea insuficient de eficientă a funcțiilor contractile și de pompare ale inimii după cardioplegie; 4) protecția incorectă a ultrastructurii cardiomiocitelor.
În ciuda abundenței datelor experimentale care indică oportunitatea includerii acestor compuși în soluții saline cardioplegice, raportul optim dintre acești aditivi și nevoia de utilizare simultană a acestora rămâne neclarificat.
Un obiectiv al prezentei invenții este de a rezolva problema protecției adecvate a inimii în timpul opririi cardioplegice în timpul operațiilor. În acest scop, am dezvoltat o soluție cardioplegică de sare a compoziției originale "Infuzol" (Tabelul 1), care poate îmbunătăți în mod semnificativ restaurarea funcției și metabolismul inimii în timpul reperfuziei după terminarea circulației artificiale. Aceasta include componente aprobate pentru uz medical de către Comitetul Farmacologic al Federației Ruse.
Soluție cardioplegic „Infuzol“ este un lichid incolor, transparent steril, destinat utilizării în operațiuni pentru a „deschide“ inima să-l și perfuzie locală în by-pass cardiopulmonar aortă proximal transversală de prindere opri.
Studiile au proprietăți cardioprotectoare soluție „Infuzol“ a fost realizată pe inimi izolate de șobolani masculi Wistar cântărind 250-300 g, prin metoda standard [5]. La animalele anesteziate cu uretan (1,0-1,5 mg / g greutate corporală, a / b) a inimii a fost îndepărtată și plasată într-o soluție Krebs răcită la 30-40 până la un complet contracții de stop. Apoi au fost perfuzate retrograd prin aortă în termen de 10-15 minute cu soluție Krebs saturată cu carbogen (95% O2 și 5% CO2), pH 7,4 ± 0,1 la 37 ° C sub o presiune constantă de perfuzie de 60 mm Hg Ulterior, atriul stâng a fost canulat și a trecut la perfuzie într-un mod de funcționare de Neely timp de 20 de minute la o presiune atriul stâng constantă de 15 mm Hg umplere și rezistența la fluxul de perfuzat din ventriculul stâng 60 mm Hg. (starea inițială). stop cardioplegic suplimentară a fost efectuată la 22 C timp de 5 minute într-una din cele două soluții cardioplegice, controlul sau „Infuzolom“ cu viteza de volum constant (15,0 1,0) ml / min per 1 g țesut umed al inimii. Ca soluție cardioplegică de control, a fost utilizată o soluție modificată a spitalului St. Thomas [11], a cărei compoziție este dată în tabelul 2. După o perfuzie cardioplegică de 5 minute, inimile au fost supuse unei ischemii normotermice totale de 40 de minute. La sfârșitul inimii reperfuzat ischemic în modul de operare al tamponului Krebs timp de 30 min la 37 ° C, cu monitorizarea simultană a parametrilor fiziologici.
Metoda de preparare a soluției cardioplegice "Infuzol" pentru experimente pe animale.
În 900 ml apă pentru injectare, cu agitare la temperatura camerei, dizolvată în grame: clorură de sodiu - 7,08; clorură de potasiu - 0,30;
clorură de magneziu hexavalent - 2,24; clorură de calciu șase apă - 0,26; asparaginat de potasiu semi-acvatic - 2,16; aspartat de magneziu patru apă - 1,80; manitol - 3,64; trisamină - 0,61. După dizolvarea completă a substanțelor, pH-ul soluției este ajustat la 7,6 la 22 ° C. HCI. Volumul total al soluției este ajustat cu apă pentru injectare la 1000 ml. Soluția este filtrată printr-un filtru Millipore de 0,45 pm utilizând o pompă cu jet de apă. În plus, este sterilizată într-o autoclavă la 110 ° C timp de 20 de minute. Soluția astfel preparată păstrează un pH predeterminat, constantitatea compoziției și transparența timp de un an atunci când este depozitat într-un loc închis la o temperatură de până la 10 ° C.
Proprietățile cardioprotective ale soluției "Infuzol" au fost, de asemenea, studiate în modelul inimii de șobolani de către Neely în comparație cu prototipul - soluția cardioplegică modificată a spitalului St. Thomas. Efectul soluțiilor cardioplegice pentru parametrii motilitate și funcțiile pompei cardiace rezumate în tabelul 3. În inițial contractilității indicatorii de stat și funcțiile pompei cardiace nu au fost semnificativ diferite între soluțiile de testare. În timpul primelor minute de perfuzie retrogradă cu soluția cardioplegică "Infuzol", a existat o încetare a funcției de pompare și contracție a inimii. Astfel, eficacitatea stopării cardiace, "Infuzole" nu diferă de prototip. Cu toate acestea, utilizarea sa a îmbunătățit semnificativ recuperarea majorității indicatorilor funcției cardiace în reperfuzie. Inimile protejate de Infuzol până la sfârșitul reperfuziei au restaurat aproape complet fluxul coronarian la (98 +3)% din valorile inițiale în comparație cu (77 +3)% atunci când au utilizat soluția cardioplegică a spitalului St. Thomas. Acest efect a fost combinat cu o recuperare a volumului de șoc de 2,6 ori mai mare decât în cazul prototipului. În grupul de inimi oprit de soluția cardioplegică "Infuzole", s-a observat o recuperare mai eficientă a volumului mic pe toată perioada de reperfuzare (vezi desenul). Aceasta a oferit o recuperare mai bună a producției cardiace până la sfârșitul reperfuziei comparativ cu acest indicator atunci când se utilizează o soluție de referință. Rezultatele indică o restaurare mai completă a funcțiilor contractile și pompare ale inimii după o perioadă de ischemie când este oprită de soluția cardioplegică "Infuzol".
Eficacitatea variației concentrațiilor componentelor soluției cardioplegice "Infuzol" a fost evaluată în serii separate de experimente. clorură de potasiu, clorură de magneziu hexahidrat, clorură de calciu hexahidrat, potasiu asparaginata hemihidrat, magneziu asparaginata chetyrehvodnogo, manitol și trisamină - soluții cardioplegice ce conțin concentrații mai mici și mai mari ale principalelor ingrediente active ale medicamentului au fost investigate. Osmolaritatea acestor soluții a fost menținută la fel ca soluția de "Infuzole", prin schimbarea concentrației de clorură de sodiu. pH-ul a fost de soluții nezmennym a fost de 7,6 și 0,1 la 22 ° C Ca un exemplu, compozițiile de soluții sunt prezentate în tabelul 5. „Infuzol-1“ și „2-Infuzol“. Criteriile de eficiență protecție miocardică în utilizarea acestor soluții modificate au fost a) încetarea timp a activității cardiace electromecanic prin perfuzie cardioplegic și b) reducerea performanței inimii după ischemie cu reperfuzie ulterioară.
Tabelul 6 Datele arată că a redus concentrațiile principalelor componente ale soluției cardioplegic „Infuzol“ sub valorile minime specificate în tabelul 1, în medie de 3 ori mai mare crește timpul necesar pentru a finaliza stop cardiac, reducând astfel eficacitatea cardioplegie ( „Infuzol-1 „). Creșterea concentrației componentelor soluție cardioplegice, la fel ca în cazul soluției „Infuzol-2“ nu afectează timpul necesar pentru a opri inima. Efectul variației de bază pregătirea componentelor de operare cardioplegic „Infuzol“ gradul de recuperare post-ischemică a funcției cardiace șobolan arată în tabelul 7.
Concentrațiile reduse de soluția principală cardioplegic componentelor active ( „Infuzol-1“), nu numai că a condus la o insuficienta cardiaca mai lent, dar, de asemenea, a redus semnificativ recuperarea indicilor contractile și a funcțiilor de pompare a inimii, creșterea rezistenței coronariene și componenta elasticitate diastolice în timpul reperfuziei. soluție cardioplegic cu concentrații crescute ale componentelor ( „Infuzol-2“) la un grad mai mare de rezistență vasculară crescută și rigiditatea miocardică de reperfuzie coronariană. Rezultatul a fost o restaurare scăzută a fluxului coronarian (pana (54 7)% din valoarea inițială), volum minut si accident vascular cerebral (până la (13 3)% și (15 ± 3)% din valorile inițiale, respectiv). Funcția contractilă, produs estimată a presiunii dezvoltate de ventriculului stâng în ritmul cardiac și rata de muncă externă a inimii cu ajutorul unei soluții cardioplegic „Infuzol 2“ recuperat semnificativ mai rău decât după soluția cardioplegie sau prototipul „Infuzol“ (tabelul 3 și 7). Aceste rezultate indică faptul că optime pentru protecția miocardică funcțională a stresului ischemice și de reperfuzie este o parte a soluției cardioplegic „Infuzol“.
Astfel, un nou agent cardioplegic este capabil de a îmbunătăți recuperarea functionala si metabolice cardiace după ischemie și reperfuzie totală față de prezent, utilizarea de droguri.
soluție cu cardioplegic osmolaritate (350 ± 5) mOsm și care conține clorură de sodiu, clorură de potasiu, clorură de calciu, clorură de magneziu, trisamin și apă pentru preparate injectabile, caracterizată prin aceea că conține suplimentar aspartat de potasiu, magneziu aspartat și manitol cu următorul raport de ingrediente, .% în greutate: