5.2. Factori de imunitate.
6. Polimorfismul HIV și caracteristicile distribuției acestuia.
În ultimii 1-1,5 ani, în studiul problemei SIDA, s-au obținut date fundamentale care au făcut posibilă clarificarea unor puncte importante în înțelegerea proceselor, distribuției, evoluției și patogenezei virusului imunodeficienței umane. În acest raport voi încerca să subliniez unele, după părerea mea, cele mai importante idei despre HIV care au fost formate în ultima vreme.
Etapele infectării cu HIV
Trebuie notat că în această perioadă, numărul de limfocite helper T4 scade la început extrem de încet, apoi într-o rată tot mai mare. Scăderea numărului de celule țintă conduce la o stare imunodeficientă a infectate, care se manifestă prin activarea bolilor oportuniste. Semne de complex asociat cu SIDA indică trecerea la următoarea etapă a bolii, care se caracterizează printr-o creștere suplimentară a ratei celulelor țintă CD4 toamna, crește Titrul viral (antigenul viral poate fi detectată prin metode ELISA). Dezvoltarea acestor procese conduce la stadiul final al bolii în care există, în primul rând, care se încadrează activitatea HIV-CTL specific, dispariția anticorpilor anti-HIV, o creștere bruscă a concentrației de virus în sânge și, ca o consecință, picătură de numărare celule CD4 (+) la 0 ° C. O scădere accentuată a numărului de celule țintă conduce la o scădere ulterioară a titrurilor virusului. Acest proces în toate cazurile se termină cu un rezultat letal pentru pacientul infectat.
Astfel, sistemul propus de mai mult sau mai puțin clare sunt doar două relativ scurtă etapă în dezvoltarea infecției HIV: viremia primar și terminale când este posibil să se stabilească o legătură directă între efectul citopatic al virusului și acele modificări care sunt detectate de către sistemul imunitar. Care sunt mecanismele care duc la distrugerea sistemului imunitar de peste 10 ani, purtătorii asimptomatici ai virusului și datorită unor particularități ale virusului reușește să persiste în corpul infectat în prezența unor niveluri ridicate de anticorpi anti-HIV și activitatea celulelor citotoxice HIV-specifice au rămas neclare până de curând.
Modele de persistență a virusului în perioada asimptomatică a infecției cu HIV.
Cu toate acestea, pentru a realiza acest model de persistență virală, este necesar ca virusul sau celulele gazdă să aibă gene speciale care să asigure o stare virogenă lungă a virusului. În caz contrar, este necesar să presupunem că o astfel de persistență este posibilă numai pentru particulele de virus defecte.
Din păcate, în prezent nu există dovezi directe ale acestui model. Deși există dovezi că un anumit procent de genomuri virale integrate în cromozomii limfocitelor din sângele periferic sunt defecte.
Ideea experimentelor este foarte simplă. În cazul în care sistemul de echilibru „virus-organism“ blochează una dintre componentele (în cazul HIV - replicarea virusului), rata de scădere a titrului viral indică eficiența cu care este eliminat din sânge, pe de altă parte, de condițiile de echilibru același parametru cu inversul semnul va fi egal cu eficacitatea replicării virusului.
Ca inhibitor al multiplicării virusului, a fost utilizat un nou medicament anti-HIV, care este un inhibitor eficient al proteazei specifice virusului. Studiul comportamentului virusului a fost efectuat pe un grup de 20 de pacienți infectați cu HIV cu niveluri diferite de progresie a bolii. Eficacitatea efectului preparatului chimic a fost evaluată prin măsurarea concentrației de genomuri virale per ml de plasmă sanguină prin metoda cantitativă PCR. Înainte de începerea chimioterapiei, acest indicator la toți pacienții a fost relativ stabil și sa ridicat la 10-35 genomi virale per ml la diferiți pacienți. După începerea utilizării chimioterapiei la toți pacienții în decurs de 1-2 săptămâni, titrul virusului a scăzut cu 2-3 ordine de mărime și apoi, lent, în decurs de 2-3 luni, a fost restabilit aproape la nivelul inițial. Numărarea perioadei de înjumătățire a virusului a fost de 1-2 zile. care a fost foarte aproape de toți pacienții studiați și nu depinde de titrul inițial al virusului.
Pe baza acestor experimente, a fost posibil să se justifice propunerea că infecția cu HIV nu este o infecție lentă, ci un proces productiv acut care durează mulți ani, ceea ce duce la dezvoltarea SIDA.
Aspecte cantitative ale infecției cu HIV.
Datele obținute ca rezultat al acestor experimente nu numai că susțin modelul dinamic al persistenței virusului, dar permit și unele estimări cantitative ale procesului infecțios (figura 2).
Având în vedere că timpul mediu de generare a virusului este în conformitate cu datele lui Ho de 1,3 zile, timp de 1 an vor fi 300 de generații, iar timp de 10 ani de transportator această sumă va fi de 3000 de generații de virus. Aceste calcule simple par să explice cu ușurință cauzele unor astfel de perturbări abrupte în sistemul imunitar la titruri destul de scăzute ale virusului. Într-adevăr, atâta timp cât sistemul imunitar este capabil să repare daunele provocate de virus, o perioadă de transport asimptomatic este menținută pentru pacient. Deoarece rezervele sistemului imunitar nu sunt infinite, din momentul în care organismul devine incapabil să umple aceste pierderi, semnele bolii încep să apară. Aceste calcule nu iau în considerare efectele "indirecte" ale virusului (inducerea activității ADCC, apoptoza, hiperproducția unor citokine etc.). care provoacă o pierdere semnificativă de celule ale sistemului imunitar.
După o evaluare comparativă a numărului de virioni din sânge și a numărului de celule infectate, trebuie să facem o concluzie paradoxală că fiecare particulă de virus trebuie să infecteze celula țintă cu o probabilitate de 100%. Acest lucru este posibil în principiu, dar în condiții ideale și în absența anticorpilor care neutralizează virusul. Cu toate acestea, după cum se știe, concentrații mari de anticorpi neutralizanți anti-HIV sunt prezenți în sângele unei persoane infectate cu HIV. În consecință, activitatea acestor anticorpi nu neutralizează sau nu are o activitate slabă de neutralizare împotriva virusului prezent în sânge.
Rezumând rezultatele principale ale studiului modelului dinamic al persistenței virusului, se pot trage următoarele concluzii.
1. De-a lungul perioadei de boală în organismul infectat există un proces activ de reproducere a virusului cu un timp mediu de generare de 2-3 zile.
2. Persistența pe termen lung a virusului HIV în organismul infectat se datorează echilibrării proceselor de producție virale și eliminării acestora de către factorii sistemului imunitar.
3. Virusul are un efect citopatic direct asupra celulelor sistemului imunitar și provoacă moartea unei părți semnificative a acestor celule.
4. Decesul celulelor, la rândul său, activează mecanismele compensatorii, ceea ce conduce la creșterea reproducerii celulelor sistemului imunitar și la epuizarea rapidă a "rezervelor", și provoacă, în cele din urmă, rezultatul fatal al bolii.
Desigur, modelul dinamic nu respinge în nici un fel posibilitatea altor metode de persistență a HIV (în special, existența în corp a populațiilor de celule care sunt rezervorul acestui virus). Cu toate acestea, nu există nici o îndoială că unul dintre principalele modalități de persistență prelungită este procesul de replicare activă a virusului, echilibrat prin eliminarea acestuia de către factorii sistemului imunitar.
Modelul dinamic și procesele de microevoluție a virusului.
b) factori de imunitate
Astfel, rolul principal al anticorpilor de neutralizare la epitopii hipervariabili ai gp120 este de a preveni apariția unor variante ale virusului cu epitopi hipervariabili expuși. Efectul total al acestor anticorpi asigură "controlul" virusului în etapele de transport asimptomatic, reducând astfel dramatic viteza de evoluție a regiunilor hipervariabile.
Pe de altă parte, porțiunile care sunt ținta pentru activitatea citotoxică a limfocitelor evoluează mai rapid, cu toate acestea, rata de acumulare de mutatii la aceste site-uri nu sunt comparabile cu procesul de selectare a mutanților care sunt rezistente la chimioterapie. Aparent, aceasta este o reflectare a multitudinii de porțiuni de proteine virale, care asigură recunoașterea CTL, care, la rândul său, duce la o selectivitate scăzută a unei selecții anumit site.
Polimorfismul HIV și caracteristicile distribuției sale.
Astfel, pe baza viziunilor de mai sus, sunt posibile trei moduri diferite de a răspândi HIV în populații. Conform primului dintre ele, cele mai răspândite variante de "sânge" ale virusului intră în populația heterosexuală. Aceste galerii sunt marcate în țara noastră din 1986 și încă nu a condus la expansiunea clonală a virusului, deși poate fi observat mai mult de 1000 de cazuri de astfel de troiene. În contrast, în conformitate cu a doua cale troienele a virusului într-o populație cu un tip de transmisie „xxx - sânge“ duce la o răspândire rapidă a virusului în această populație (expansiune clonală), în timp ce producția sa în populația heterosexuale este, aparent, aceeași rată , ca și în cazul primei căi. Cu toate acestea, trebuie remarcat faptul că, pe măsură ce crește densitatea infecției, frecvența transmisiilor va crește. Și ca o consecință, probabilitatea de a selecta o opțiune capabilă de expansiune clonală în populațiile heterosexuale va crește. Și a treia cale - obținerea variantei virusului, care are o afinitate crescută pentru celulele imune ale mucoasei, în populația heterosexuală. Rezultatul acestei importări a virusului este extinderea clonală a HIV în populațiile de heterosexuali și este cel mai periculos mod de a răspândi infecția cu HIV.