Funcția de detoxifiere a ficatului

X. Detoxifierea ca unul dintre mecanismele homeostaziei și rezistenței

Interacțiunea umană cu mediul devine un proces din ce în ce mai complex. Odată cu dezvoltarea civilizației în mod inevitabil, crește numărul și apar noi calitativ factorii nocivi din mediu care decurg din omul însuși: subproduse de diferite tipuri de producție industriale, produse chimice folosite în agricultură, produse de uz casnic. Aceasta poate include, de asemenea, gazele de eșapament ale unui număr tot mai mare de automobile și alte vehicule, creșterea intensității unui număr de efecte fizice, și așa mai departe. D. De mare importanta de droguri, de asemenea, este utilizat pe scară largă, extrem de diversă în structura chimică și mecanisme de acțiune. În plus, există întotdeauna posibilitatea intoxicației endogene, ca urmare a activității în flora bacteriană a cavitatea corpului, iar dezintegrarea tesutului este atins atunci când individul este un impact foarte mare intensitate. Abilitatea de intoxicație endogenă poate avea loc în încălcarea moduri convenționale de transformare a unor compuși biologic activi, care sunt componente convenționale ale tulburărilor metabolice precum și eliminarea anumitor metaboliți. În acest sens, este recomandabil să se ia în considerare principalele sisteme de detoxifiere ale organismului și mecanismele de detoxifiere, deoarece, fără participarea lor, este imposibilă păstrarea homeostaziei.

Funcția de detoxifiere a ficatului

Ficatul joacă un rol primar în neutralizarea substanțelor toxice externe și interne. Funcția antitoxică este de conversie în cauză pentru ambele comune celulele metaboliți (de exemplu, amoniac) sau un organism de substanțe străine (de exemplu, droguri). Cu toate acestea, deoarece ficatul are loc transformarea unui număr mare de compuși care nu posedă proprietăți toxice și de asemenea, datorită faptului că unele „otravă“, după conversie de ficat sunt chiar mai toxice, nu pot fi considerate ficat numai ca organism de detoxifiere, deși valoarea sa în „Protecția "Corpul este extrem de mare.

Unul cai de detoxifiere in ficat este conversia xenobioticelor (xenos - străin greacă) - substanțe care nu sunt transformate prin căile metabolice uzuale in organism. Cele mai multe dintre medicamente este xenobioticelor împreună cu alți compuși străini, cum ar fi insecticide, substanțe cancerigene și alte. Numeroase studii au arătat că printre conversia xenobioticelor rol important este jucat de inducerea mecanismelor de enzime specifice. Inducția este sinteza de novo a enzimelor care distrug captiv în xenobioticelor corpului. În starea normală în cazul în care xenobioticelor nu intră în organism, aceste enzime nu sunt formate. Instalate inducția enzimelor care degradeaza xenobioticelor, ca răspuns la introducerea de mai mult de 200 de medicamente legate de medicamente hipnotice și activități sedativ, un gaze anestezice, stimulatoare ale sistemului nervos central, anticonvulsivante, miorelaxante și hormoni steroizi, insecticide, substanțe cancerigene și t. d. Sinteza acestor enzime apar în microzomi hepatici, ca enzimele sunt ele însele oxidaze funcție mixtă. Componente microzomi implicate în procesele de detoxifiere pot fi rezumate în următoarea schemă (Mason H. S. și colab., 1965) (Fig. A)

După cum se vede din această schemă, NAD · H restabilește citocrom b5 prin intermediul flavoproteina contin FAD, NAD · H-citocrom b5 reductaza. NAD · H poate restabili același mod folosind citocrom c contin flavoproteina FMN, NAD · H-citocrom c reductaza. NAD · H CO, de asemenea, a redus legarea specifică citocromului P-450, care este unitatea funcțională a funcției mixte multe microzomala oxidaze cu. NAD · H restabilește și microzomi component gemoproteidopodobny a căror formă redusă (Feh) capabile de autooxidare rapidă. microzomi foarte activ NAD · H-citocrom c reductaza, flavoproteina care conține FAD, scavenger care restaurează NAD · H legate operabil, probabil cu microzomi R-450 și FEH. Activitatea acestei enzime în ficatul șobolanilor după administrarea intraperitoneală de pentobarbital timp de 4 zile a fost crescut la 53% (Vieira de Barros A. și colab., 1978).

În plus față de aceste componente active, microzomi hepatici conțin compuși organici fier nonheme, cuprul, magneziul și coenzima X, în timp ce funcția de care este neclar. Ca inductori ai enzimelor care catalizează conversia xenobioticelor, barbituricele cele mai studiate (Sopieu AK 1967). Inducerea unui număr de enzime cu fenobarbital este prezentată în Fig. 63. Administrarea fenobarbital ranged la șobolani conduce la o creștere a activității arilgidroksilazy prelungită în ficat, care este probabil legată de efectul asupra biosintezei enzimei, deoarece acest efect este inhibat de inhibitori ai biosintezei proteinelor (Nedelkina SV și colab., 1972). După administrarea de creșteri fenobarbital nu numai rata de descompunere a agentului de droguri, dar, de asemenea, un număr de compuși biologic activi endogen, în particular de testosteron (Salganik RI și colab., 1974).

Inductorii sistemelor enzimatice pentru schimbul de xenobiotice sunt, de asemenea, derivații de clor și brom de benzen (Carlson, G. P. 1978).

În mecanismul de hidroxilare a multor medicamente, stadiul limitării este reducerea citocromului P-450 sau a complexului său cu un substrat. Un complex este activ în care o moleculă de P-450 se leagă de o moleculă a substratului. Saturarea substratului citocromului P-450 are loc la concentrații foarte scăzute ale acesteia din urmă, ceea ce face posibilă oxidarea unor cantități foarte mici de xenobiotice, care pătrunde în celulă (Archakov A. I. și colab., 1975).

Tabelul 24. Unii compuși străini care suferă descompunere cu participarea enzimelor "normale" (Williams, R. T. 1962)

2,6-diaminopurin
6-mercaptopurina
6 thioxanthine

Cytochromul P-450 are forme moleculare multiple (izoenzimele), ale căror formare selectivă este caracteristică ca răspuns la introducerea anumitor xenobiotice. Astfel, compuși cum ar fi fenobarbitalul induce în mod avantajos sinteza citocromului P-450 compuși de tip methylcholanthrene - sinteza citocromului P-448 (Thomas R. 1976 E. și colab.). Administrarea hidrocarburilor policiclice la animale determină o schimbare a proprietăților spectrale ale citocromului P-450 în ficat. Potrivit lui G. J. Mannering (1971), acest lucru poate rezulta din formarea P1 -450, caracterizat printr-un număr de proprietăți ale enzimei, care este sintetizată în ficat de animale care nu sunt tratate cu xenobiotice.

Schimbul de xenobiotice se efectuează nu numai prin enzimele induse de ele, ci și prin participarea enzimelor care sunt participanți obișnuiți la procesele metabolice în ficat (Tabelul 24). Din acest motiv, este dificil să se traseze o margine ascuțită între mecanismele homeostatice destinate neutralizării compușilor străini pentru organism și pentru scindarea participanților permanenți în metabolismul celular.

Un mecanism important de detoxifiere este formarea așa-numitelor compuși binari sau conjugare. Ca rezultat al conjugare, inactivarea parțială, precum și o solubilitate crescută, și ca o consecință - sporește excreția produselor formate. Formarea conjugati are loc prin legarea compușilor endogeni sau exogeni cu acid glucuronic (estrogeni, fenoli, terpene), acid sulfuric (fenoli), glicină (acid benzoic) și anumiți alți aminoacizi, cum ar fi cisteină. Mai jos este un exemplu de detoxifiere a acidului benzoic prin transformarea în acid hipuric (Fig. B).

Această reacție apare cu participarea ATP și a coenzimei A. Proba cu formarea acidului hipuric după luarea acidului benzoic este utilizată pe scară largă pentru a evalua starea funcției antitoxice a ficatului.

Un alt exemplu de detoxificare cu participarea acidului glucuronic este legarea bilirubinei la acesta. Bilirubina se formează prin descompunerea componentelor care conțin fier, în principal din hemoglobină. În organismul uman, aproximativ 300 mg de bilirubină se formează zilnic din eritrocite degradante; fierul este utilizat pentru sinteza hemiei noi, iar structura inelară a hemei este oxidat la bilirubină. Bilirubina este insolubilă în apă, dar solubilă în lipide; legând-o cu acidul glucuronic convertește bilirubina într-o formă solubilă în apă, după care se excretă cu bilă. Cu acid glucuronic pentru a forma un compus asociat ca acid salicilic, fenolftaleina, borneol, mentol, etc. cu acid sulfuric. - Indole, steroizi diferite. Legarea cu cisteină, ceea ce duce la formarea unei caracteristici relativ scăzute toxice acizi mercapturic brombenzen și alți compuși ai naftalinei. Schimbul de xenobiotice individuale cu formarea acizilor mercapurici are loc și prin conjugarea cu glutationul. Această neutralizare cale poate fi de o mare importanță, având în vedere faptul că glutationul este conectat în mod activ cu un număr de epoxizi, care la rândul lor pot fi formate prin acțiunea asupra microzomală oxidaze hidrocarburi policiclice. Astfel de epoxizi sunt reactivi; a proprietăților lor cancerigene în legătură cu conjugarea glutationul este un mecanism important de detoxifiere (Chasseaud L. F. 1973).

Procesul de transsulfurare participă, de asemenea, la detoxifiere. Când se otrăvește cu compuși de cianură, CN se leagă de enzime conținând fier, în principal - citocromii și le perturbe capacitatea de a transporta electroni. Îndepărtarea rapidă a CN poate fi realizată prin accelerarea legării sale la methemoglobină. Acest procedeu conduce la conversia cianurii în tiocianat netoxic, folosind drept substrat tiosulfat sau mercaptopruruvat. Multe medicamente, de exemplu glicozide de plante foarte active, alcaloizi, aminoalcooli, etc., sunt supuși la scindarea hidrolitică în ficat. Detoxifierea poate fi de grupe metil metilare metionină datorată, dezalchilare, de reducere (de exemplu, azo aromatic), acetilare (sulfamide).

Transformarea în forme mai puțin active sau mai ușor excretate este afectată nu numai de compușii exogeni, ci și de substanțele endogene foarte active, în special hormonii, căderea lor se produce foarte rapid. Astfel, timpul de înjumătățire al insulinei este de aproximativ 30 de minute, ACTH - 4-18 min, vasopresină și oxitocină 5 min (Exley D. Hockaday, T. R. R. 1968). În special, degradarea rapidă a hormonilor are loc în ficat. S-a stabilit că după aproximativ 20 de minute după administrarea intravenoasă a tiroxinei marcate, aproximativ 1/4 din cantitatea administrată se găsește în ficat. Dezintegrarea hormonilor tiroidieni în ficat are loc în trei moduri principale: conjugarea cu acidul glucuronic sau acid sulfuric, deaminarea oxidativă (sau reaminarea) și deiodinarea (figura C).

Scindarea altor hormoni neproteici, epinefrină și norepinefrină are loc pe două căi principale: deaminarea oxidativă și metilarea, cu metilarea catalizată de ortometiltransferază predominând în raportul brut. Produsele de metilare sunt metadrenalină și metronadrenalină - compuși inerți fiziologic care sunt excretați în urină; ele dau aproximativ jumătate din toate produsele de dezintegrare a catecolaminelor. Deaminarea efectuată de MAO reprezintă aproximativ 10% din toate reacțiile de metabolizare a acestor hormoni. Cele mai multe deaminări oxidative apar după metilare, formarea acidului vanililmandelic fiind excretată și în urină (Figura D).

În ficat, hormonii steroidieni sunt schimbați, în principal prin reacții de reducere, care nu duc la descompunerea nucleului steroid al moleculei de hormon; urmată de conjugarea cu acidul glucuronic sau cu acidul sulfuric și excreția în urină. Schimbul de hormoni cu o structură de proteine ​​sau peptide nu a fost studiat suficient. În ficat, care este principalul loc de dezintegrare a insulinei, este prezentată prezența unei insulinase specifice, activitatea cărora, la rândul său, este reglată de mai mulți factori.

1. Ornitin + carbamoil fosfat -> citrulină + Fn.
2. Citrulline + aspartat + ATP -> succinat de arginină + AMP + FF.
3. Argininsuccinat -> fumarat + arginină.
4. Arginină + H2O -> ornitină + uree

(Fn - fosfat anorganic, FF - pirofosfat).

În general, 1 atom de amoniac și 1 atom de azotat de azot este utilizat pentru formarea unei molecule de uree, care este însoțită de hidroliza a 4 molecule ATP. Amoniacul, care este un compus toxic și care se formează în timpul multor reacții metabolice, este transformat într-o uree scăzută prin acest mecanism.

Articole similare

• Efectul alcoolului asupra detoxificării hepatice

• Principalele funcții ale ficatului din corpul uman sunt detoxicare, antitoxică, digestivă,

• Funcțiile ficatului din corpul uman sunt digestive, non-digestive