2. Mecanismul de acțiune al hormonilor steroizi (solubili în grăsimi)
Hormoni, compuși organici produși de anumite celule și concepuți pentru a controla funcțiile corpului, reglarea și coordonarea acestora. Animalele mai mari au două sisteme de reglementare prin care organismul se adaptează schimbărilor permanente interne și externe. Unul dintre ele este un sistem nervos care transmite rapid semnale (sub formă de impulsuri) printr-o rețea de nervi și celule nervoase; cealaltă este endocrină, care efectuează reglarea chimică cu ajutorul hormonilor, care sunt transportați prin sânge și au un efect asupra țesuturilor și organelor aflate la distanță de locul secreției lor. Sistemul de comunicare chimică interacționează cu sistemul nervos; astfel, unii hormoni funcționează ca mediatori (intermediari) între sistemul nervos și organele responsabile de efect. Astfel, diferența dintre coordonarea chimică și neuronală nu este absolută.
Hormonii sunt prezenți la toate mamiferele, inclusiv la oameni; ele se găsesc în alte organisme vii.
Acțiunea fiziologică a hormonilor este îndreptată către:
1) menținerea umoralului, adică efectuată prin sânge, reglementarea proceselor biologice;
2) menținerea integrității și consistenței mediului intern, interacțiunea armonioasă între componentele celulare ale corpului;
3) reglementarea proceselor de creștere, maturare și reproducere.
Hormonii reglează activitatea tuturor celulelor din organism. Ele afectează claritatea gândirii și a mobilității fizice, să construiască și înălțime, pentru a defini creșterea părului, tonul vocii, atracția sexuală și comportament. Datorită sistemului endocrin, o persoană se poate adapta la fluctuații de temperatură semnificative, excesul sau lipsa de alimente, la stresul fizic și emoțional. Studiul acțiunii fiziologice a glandelor endocrine a permis să dezvăluie secretele funcției sexuale și nașterea miracol a copiilor, precum și să răspundă la întrebarea de ce unii oameni sunt înalte și unele mici, unele complete, altele subtiri, unele lente, unele agil, unele puternice, altele slabe.
Într-o stare normală, există un echilibru armonios între activitatea glandelor endocrine, starea sistemului nervos și răspunsul țesuturilor țintă (țesuturile la care este îndreptat efectul). Orice încălcare în fiecare dintre aceste legături duce rapid la anomalii. Excesul sau inadecvarea producției de hormoni este cauza diferitelor boli, însoțite de schimbări chimice profunde în organism.
Studiul rolului hormonilor în funcțiile vitale ale corpului și fiziologia normală și patologică a glandelor endocrine se realizează prin endocrinologie. Ca disciplină medicală, nu a apărut decît în secolul al XX-lea. totuși, observațiile endocrinologice au fost cunoscute încă din antichitate.
Pentru a determina ce substanțe trebuie considerate hormoni și care sunt structurile glandelor endocrine, există și alte probleme. Demonstrat că aceste convingător organe ca ficatul, pot fi extrase din sângele circulant substanțe hormonale fiziologic mai puțin active sau chiar inactive și să le transforme în hormoni puternici. De exemplu, sulfatul de dehidroepiandrosteron, substanță inactivă produs de glandele suprarenale, in ficat este convertit la testosteron - hormon foarte activ sexual masculin, secretat in cantitati mari testicule. Se dovedește totuși că ficatul este un organ endocrin?
1. Acțiunea hormonilor
Hormonii acționează asupra anumitor organe țintă și le provoacă schimbări fiziologice semnificative. Un hormon poate avea mai multe organe țintă, iar modificările fiziologice pe care le provoacă pot afecta o serie de funcții ale corpului. De exemplu, menținerea unui nivel normal de glucoză în sânge - și este în mare măsură controlată de hormoni - este importantă pentru viața întregului organism. Hormonii acționează uneori împreună; Deci, efectul unui hormon poate depinde de prezența altor hormoni sau a altor hormoni. Hormonul de creștere, de exemplu, este ineficient în absența hormonului tiroidian. hormon de actiune la nivel celular are două mecanisme principale: nu pătrunde în hormonii de celule (în mod normal, solubil în apă) acționează prin receptori de pe membrana celulară și ușor trec prin hormonii de membrana (liposolubile) - via SU receptorilor în citoplasmă celulei. În toate cazurile, numai prezența unei proteine specifice a receptorului determină sensibilitatea celulei la un hormon dat, adică o face o "țintă".
Există patru tipuri principale de acțiuni fiziologice ale hormonilor pe corp:
·
Kinetic sau pornire, determinând o anumită activitate a efectelor;
·
Metabolice, determinând o schimbare a metabolismului;
·
Morfogenetic sau formativ (diferențierea țesuturilor și a organelor, efect asupra creșterii, stimularea procesului de formare etc.);
·
Corecție (schimbarea intensității funcțiilor întregului organism sau a organelor acestuia).
Un mecanism de acțiune, a studiat în detaliu pe exemplul adrenalina, este faptul că hormonul se leagă la receptori specifici de pe suprafața celulară a lor; legarea declanșează o serie de reacții care au ca rezultat formarea așa-numitei. Mediatori secundari care afectează în mod direct metabolismul celular. Astfel de intermediari sunt de obicei adenozin monofosfatul ciclic (cAMP) și / sau ionii de calciu; acestea din urmă sunt eliberate din structuri intracelulare sau intră în celulă din exterior. Atât ionii de cAMP cât și ionii de calciu sunt utilizați pentru a transmite un semnal extern în interiorul celulelor într-o mare varietate de organisme în toate etapele scării evolutive. Cu toate acestea, unii receptori de membrană, în particular receptorii de insulină sunt mult mai scurte: ele pătrund prin membrană, și atunci când o parte a moleculei se leagă la hormonul de suprafață celulară și o altă parte începe să funcționeze ca o enzimă activă pe partea orientată în celulă; aceasta oferă, de asemenea, o manifestare a efectului hormonal.
Al doilea mecanism de acțiune - prin intermediul receptorilor citoplazici - este caracteristic hormonilor steroizi (hormoni ai cortexului adrenal și sexului) și hormonilor tiroidieni (T3 și T4). Penetrând într-o celulă care conține un receptor adecvat, hormonul formează împreună cu acesta un complex hormonal-receptor. Acest complex este supus activării (cu ajutorul ATP), apoi pătrunde în nucleul celular, unde hormonul exercită o influență directă asupra expresiei anumitor gene, stimulând sinteza ARN-urilor și proteinelor specifice. Aceste proteine nou formate, de obicei de scurtă durată, sunt responsabile pentru acele modificări care constituie efectul fiziologic al hormonului. Legat de receptorul membranei, hormonul produce o cascadă de reacții în celula însăși, dar nu afectează materialul genetic. Un complex de P și un hormon pot afecta receptorii nucleari și pot provoca schimbări în aparatul genetic, ceea ce duce la sinteza proteinelor noi. Să luăm în considerare aceste mecanisme în detaliu.
Mecanismul acțiunii tisulare a hormonilor nu este pe deplin înțeles. Există cel puțin 3 moduri de a explica mecanismul acțiunii tisulare a hormonilor:
·
Schimbarea permeabilității membranelor celulare;
·
Interacțiunea hormonilor cu enzimele prin formarea de legături alosterice reversibile;
·
Influența hormonilor asupra informațiilor genetice cu modificări ulterioare ale sintezei enzimelor;
Se constată că un număr de hormoni (peptide, proteine) își exercită efectul prin intermediul mecanismului adenylcyclase tesut (Sutherland). Esența mecanismului se reduce la faptul că hormonul activează inițial enzima adenylcyclase, situată în membrana celulară. hormonul adenylcyclase activat facilitează tranziția în citoplasmă celulelor în ATP mediator intracelular - compus ciclic cu fosfor - monofosfat 3“, 5'-adenozină (cAMP). Acesta din urmă activează proteina kinaza enzimatică celulară, care realizează acțiunea hormonului. Spre deosebire de mecanismul adenylcyclase țesut original de acțiune al hormonului steroid este interacțiunea lor cu proteine intracelulare ale receptorilor citoplasmă și nucleul și apoi (Jensen). Se crede că mecanismul de alosterici (allos - altele, sisteme stereo - spațiu) efect intracelular este impactul hormonilor asupra proteinelor alosterice - enzime, și anume, centrele lor alosterice. Acestea din urmă sunt grupuri structurale care sunt "sensibile" la produsele altor reacții, de multe ori la distanță. Ca urmare a modificărilor survenite în centrele goromonov proteine alosterice - enzime pot peredavatschya pe site-urile catalitice îndepărtate de aceste enzime, inclusiv enzimele care catalizează reacțiile biochimice verigile inițiale. Aceasta, la rândul său, afectează reglementarea întregului metabolism intracelular.
2. Mecanismul de acțiune al hormonilor steroizi (solubili în grăsimi)
1.
Penetrarea steroidului (C) în celulă;
2.
Formarea complexului SR. Toți hormonii steroidieni P sunt proteine globulare de aproximativ aceeași mărime, cu hormoni de afinitate foarte înalți;
3.
Transformarea CP într-o formă capabilă de legare de către acceptorii nucleari [CP] Orice celulă conține toate informațiile genetice. Cu toate acestea, cu specializarea celulei, cea mai mare parte a ADN-ului este lipsită de posibilitatea de a fi o matrice pentru sinteza ARNm. Acest lucru se realizează prin plierea histonilor în jurul proteinelor, ceea ce duce la un impediment la transcriere. În acest sens, materialul genetic al celulei poate fi împărțit în trei tipuri de ADN:
·
·
·
indusă de hormoni sau de alte molecule de semnalizare.
4.
Legarea [CP] într-un acceptor de cromatină. Trebuie menționat faptul că această etapă de acțiune nu a fost studiată pe deplin și are o serie de puncte controversate. Se crede că [CP] interacționează cu anumite regiuni ale ADN-ului, astfel încât permite polimerazei ARN să intre în contact cu anumite domenii ADN.
Un experiment interesant este faptul că a arătat că timpul de înjumătățire al ARNm în timpul stimulării cu hormon crește. Acest lucru conduce la numeroase contradicții: devine neclar dacă o creștere a cantității de mRNA demonstrează acest lucru, că [CP] crește rata de transcripție sau mărește timpul de înjumătățire al ARNm; În același timp, creșterea timpului de înjumătățire al ARNm se datorează prezenței unui număr mare de ribozomi în celula stimulată de hormoni care stabilizează ARNm sau o altă acțiune [SR] necunoscută în prezent.
5. inițierea selectivă a transcripției ARNm specific;
6. Sinteza coordonată a ARNm și ARNm. Se poate presupune că efectul principal al [CP] este slăbirea cromatinei condensate, ceea ce conduce la descoperirea moleculelor ARN polimerazice. O creștere a cantității de ARNm conduce la o creștere a sintezei ARNm și ARNm.
7. Prelucrarea ARN primar;
8. Transportul mRNA în citoplasmă;
10. Modificarea post-translațională a proteinei.
Cu toate acestea, studiile arată că acesta este principalul, dar nu singurul mecanism posibil pentru acțiunea hormonilor. De exemplu, androgenii și estrogenii determină o creștere a unor celule cAMP, ceea ce sugerează că există și receptori de membrană pentru hormoni steroizi. Acest lucru arată că hormonii steroizi acționează asupra unor celule sensibile precum hormonii solubili în apă.
mediatori secundari peptidice hormonilor și neurotransmițători aminele spre deosebire de steroizi sunt compuși hidrofili și nu sunt capabile să penetreze cu ușurință membrana plasmatică a celulelor. Prin urmare, ele interacționează cu receptorii membranari localizați pe suprafața celulei. Interacțiunea hormon-receptor inițiază o reacție biologică foarte coordonată în care pot participa multe componente celulare, unele dintre acestea fiind localizate la o distanță considerabilă de membrana plasmatică. AMPc - primul compus, care se deschide Sutherland sa numit „al doilea mesager“, deoarece „primul mediator“, se crede hormon in sine, cauzand sinteza unei intracelulare „al doilea mesager“, care mediază efectele biologice ale primului. Până în prezent, există cel puțin 3 tipuri de intermediari secundari:
1) nucleotide ciclice (cAMP și cGMP);
Cu astfel de sisteme, un număr mic de molecule de hormoni, care se leagă de receptori, cauzează producerea unui număr mult mai mare de molecule ale celui de-al doilea mediator, iar acestea din urmă afectează, la rândul său, activitatea unui număr și mai mare de molecule de proteine. Astfel, există o amplificare progresivă a semnalului care apare atunci când hormonul se leagă de receptor.
Simplificarea efectului hormonului prin cAMP poate fi prezentată după cum urmează:
hormon -> receptor stereospecific -> (mediator al doilea) -> răspuns al celulei țintă
Fiecare hormon exercită un efect de reglare asupra celulei țintă atunci când se leagă la o proteină receptor specifică în celula țintă ca ligand.
Trebuie remarcat faptul că receptorii sunt și structuri dinamice. Aceasta înseamnă că numărul acestora poate scădea sau crește. De exemplu, la persoanele cu greutate corporală crescută, numărul receptorilor de insulină scade. Experimentele au arătat că, odată cu normalizarea masei lor, există o creștere a numărului de receptori la un nivel normal. Cu alte cuvinte, cu o creștere sau scădere a concentrației de insulină, există schimbări reciproce în concentrația receptorilor. Se crede că acest fenomen poate proteja celula de stimularea prea intensă cu un nivel inadecvat de ridicat al hormonului. Activarea adenilat ciclazei (A) este, de asemenea, un proces reglementat. Anterior se credea că hormonul (T) contactarea receptorilor (P) își schimbă conformația care rezultă în activarea A. Totuși, sa constatat că A este o enzimă alosterică care este activat de GTP. GTP poartă o proteină specială (traductor) G. În acest sens, a fost adoptat un model care descrie nu numai activarea lui A, ci și încheierea acestui proces. Unii factori au un efect inhibitor asupra A și provoacă o scădere a concentrației de cAMP. Exemple de agoniști care stimulează ciclaza includ glucagon, ADH, LH, FSH, TSH și ACTH. Factorii care inhibă ciclizarea includ opioidele, somatostatina, angiotensina II și acetilcolina. Adrenalina poate stimula (prin intermediul receptorilor b) și inhibă (prin intermediul receptorilor a) această enzimă. Se pune întrebarea cum este realizat bidirecțională reglementare A. Sa constatat că sistemul include o proteină inhibitoare tridimensională foarte asemănătoare cu proteina G de mai sus. După fosforilarea enzimelor proteice în timpul reacțiilor descrise mai sus (vezi figura 1), conformația lor se modifică. În consecință, modificarea situsului activ se modifică, ceea ce duce la activarea sau inhibarea lor. Se pare că intermediarul secundar al cAMP din celulă activează sau inhibă acțiunea enzimelor specifice pentru aceasta, ceea ce determină un anumit efect biologic caracteristic acestei celule. În acest sens, în ciuda numărului mare de enzime care acționează prin intermediarul secundar al cAMP, un răspuns specific specific apare în celulă.
Atunci când un hormon din sânge ajunge în celula țintă, acesta interacționează cu receptorii specifici; receptorii "citesc mesajul" organismului și anumite schimbări încep să apară în celulă. Fiecare hormonului specific corespunde exclusiv „lor“ receptori localizate în organe și țesuturi specifice - numai în interacțiunea hormon cu ei format complex de receptori hormonali. Mecanismele de acțiune ale hormonilor pot fi diferite. Una dintre grupuri este formată din hormoni care se leagă de receptorii care se află în interiorul celulelor - de obicei în citoplasmă. Acestea includ hormoni cu proprietăți lipofile - de exemplu, hormoni steroizi (sex, gluco- și mineralocorticoizi), precum și hormoni tiroidieni. Fiind solubili în grăsimi, acești hormoni penetrează ușor membrana celulară și încep să interacționeze cu receptorii din citoplasmă sau nucleu. Ele sunt puțin solubile în apă, transportate prin sânge care se leagă de proteinele purtătoare. Se crede că, în acest grup de acte complexe hormoni hormon-receptor ca un fel de releu intracelular - ce au format in celula incepe sa interactioneze cu cromatina, care se află în nucleele celulelor, și este format din ADN și proteine, și astfel accelerează sau încetinește anumitor gene . În mod selectiv, influențând o anumită genă, hormonul modifică concentrația ARN-ului și proteinei corespunzătoare și, în același timp, corectează procesele metabolice. Rezultatul biologic al acțiunii fiecărui hormon este foarte specific. Deși în hormonul celular țintă se schimbă de obicei mai puțin de 1% din proteine și ARN, acesta este suficient pentru a obține efectul fiziologic corespunzător.
1.
Potemkin V.V. Endocrinologie, M. Medicine, 1978
2.
3.
Balabolkin M.I. Endocrinologie, M. Medicine, 1989