Cauzele trombozei și hipercoagulabilității. Triada lui Virchow
După ce am discutat despre componentele hemostazei normale, considerăm acum tulburările primare care au dus la formarea unui tromb și au numit triada lui Virchow.
(1) deteriorarea endoteliului;
(2) tulburări ale fluxului sanguin (turbulența fluxului sanguin și stazei);
(3) sânge hipercoagulabil.
a) Deteriorarea endoteliului. Deteriorarea endoteliului este deosebit de importantă în formarea unui cheag de sânge în inima sau în patul arterial, unde viteza fluxului sanguin este ridicată și poate interfera cu coagularea, interferând cu adeziunea plachetară și spălând factorii de coagulare.
Astfel, formarea trombilor în camerele inimii (de exemplu, ca urmare deteriorarea endocardului în infarctul miocardic) pentru plăci ulcerate în artere, sau ateroscleroza in zone de leziuni sau inflamație (vasculita) este în mare măsură o consecință a prejudiciului endoteliale.
Pierderea fizică a endoteliului are ca rezultat expunerea matricei extracelulare subendoteliale (VCM), aderența plachetară, eliberarea factorului de țesut și epuizarea locală a depozitelor PGI2 și a activatorilor de plasminogen. Trebuie remarcat faptul că, pentru a participa la tromboză, endoteliul trebuie să-și piardă integritatea și că orice schimbare a echilibrului proprietăților protrombotice și antitrombotice ale endoteliului poate afecta procesul de coagulare locală.
Astfel, disfuncția endotelială poate duce la formarea mai multor cantități de factori procoagulante (de exemplu, molecule de adeziune, trombocite factor tisular, inhibitori de plasminogen activator), sau la sinteza factorilor anticoagulante mai puține (de exemplu, trombomodulină, PGI2, activatorul plasminogen de țesut).
Disfuncția endotelială poate fi indusă printr-o varietate de factori, incluzând hipertensiunea, turbulența fluxului sanguin, endotoxina bacteriană, vătămarea cauzată de radiații, și tulburări metabolice (cum ar fi hipercolesterolemia sau homocysteinemia) și toxinele din fumul de țigară.
Integritatea endoteliului este cel mai important factor. Deteriorarea celulelor endoteliale poate, de asemenea, să schimbe fluxul sanguin local și să afecteze coagularea.
Fluxul sanguin anormal (stază și turbulență), la rândul său, poate provoca leziuni ale endoteliului.
Factorii care operează independent sau împreună, formând astfel trombusul.
b) Tulburări ale fluxului sanguin. Turbulența fluxului sanguin provoacă disfuncții sau afecțiuni endoteliale care duc la tromboză și, de asemenea, formează fluxul sanguin invers și staza locală. Starea de sânge (oprirea fluxului sanguin) este principala cauză a formării cheagurilor de sânge. Celulele laminare cu flux sanguin (stratificat) și trombocitele (și alte elemente celulare) sunt localizate în centrul lumenului vasului, separându-se încet de endoteliu de stratul curent de plasmă. În cazul tulburărilor de flux sanguin:
- endoteliul activ, creșterea activității procoagulante, aderența leucocitelor etc. parțial din cauza modificărilor hemodinamice dependente de expresia genelor în celulele endoteliale;
- laminaritatea modificărilor fluxului de sânge, care forțează trombocitele să intre în contact cu endoteliul;
- nu există nici o spălare și dizolvarea factorilor activi de coagulare datorită afluxului de sânge proaspăt și afluxului de factori care inhibă coagularea.
Turbulența și staza contribuie la tromboză în anumite condiții clinice. Placa aterosclerotică ulcerată nu numai că scindează matricea extracelulară subendotelială (ECM), ci provoacă și turbulențe. Dilatările aortice și arteriale, numite anevrisme, sunt rezultatul stazei locale și devin locuri favorabile pentru tromboză.
infarct miocardic acut este localizat în zonele infarct neredus și anevrism cardiac și, uneori, legat și cu stază, și turbulențe, care spori formarea de trombi inimii murale.
Stenoza reumatică a valvei mitrale conduce la dilatarea și fibrilarea atriului stâng. Atriul dilatat este locul stazei profunde și localizarea primară a trombilor formați.
Creșterea vâscozității sângelui (ca și în cazul policitemiei reale) crește rezistența fluxului sanguin și duce la stază în vasele mici.
Erori eritrocite deformate în anemia celulelor secerate provoacă o ocluzie vasculară cu o stază ulterioară, predispunând din nou la tromboză.
c) Hipercoagularea sângelui. Hipercoagularea (numită și trombofilia) este o cauză frecventă a trombozei, dar este totuși o componentă care domină în anumite situații. Hipercoagularea este orice modificare a coagulării care duce la tromboză. Stările de hipercoagulare sunt împărțite în tulburări primare (genetice) și secundare (dobândite):
- aproximativ 2 până la 15% din bolnavii caucazieni au o mutație de factor V cu un singur nucleu (numită mutația Leyden în onoarea orașului din Olanda unde a fost descoperită). Dintre pacienții cu tromboză venoasă profundă recurentă, frecvența acestor mutații este relativ ridicată (60%). Mutațiile au condus la înlocuirea glutaminei cu arginină în poziția 506, ceea ce face factorul V rezistent la scindarea prin proteina C.
Ca rezultat, o cale antitrombotică importantă de reglementare înapoi este pierdută. De fapt, heterozigoții au un risc de 5 ori mai mare de a dezvolta tromboză venoasă, iar homozigoții au un risc de 50 de ori;
- schimbarea într-o singură nucleotidă (G20210A) în regiunea 3'-netranslatată a genei protrombinei este o altă mutație comună în indivizii hipercoagulabili (1 până la 2% din populație). Se manifestă cu un nivel crescut de protrombină și cu un risc aproape triplu de tromboză venoasă;
- nivelurile ridicate de homocisteină sunt implicate în dezvoltarea trombozei arteriale și venoase, precum și aterosclerozei. Efectele protrombotice ale homocisteinei se pot datora formării legăturilor tioeterice între metaboliții homocisteinei și diferite proteine, inclusiv fibrinogenul. O creștere accentuată a nivelurilor de homocisteină poate fi cauzată de o deficiență ereditară de cistathion-b-sintetază. Forma variantă a enzimei 5,10-metilentetrahidrofolat reductază determină o medie de homocisteinemie la 5-15% dintre caucazieni și asiatici.
Această cauză etiologică a hipercoagulabilității apare atât de des ca mutația Leiden Factor V. Adăugarea de acid folic, piridoxina (vitamina B6) și / sau vitamina B12 poate reduce concentrația de homocisteină din plasmă (prin stimularea metabolismului), dar nu reduce riscul de tromboza, ridicând problema semnificației homocysteinemia chiar ușoare;
- cauzele ereditare rare de hipercoagulabilitate pot fi o deficiență a antitrombinei III, proteinei C sau S. La acești pacienți, la tineri sau la începutul perioadei de pubertate, se dezvoltă tromboză venoasă și boală tromboembolică. Polimorfismul variabil al genelor factorului de coagulare poate duce la o creștere a sintezei lor și la creșterea riscului de tromboză venoasă.
Cele mai frecvente genotipuri trombofilice se găsesc în diferite populații (heterozigot pentru factorul V și heterozigot pentru protrombină), oferind un risc moderat de tromboză. Majoritatea persoanelor cu aceste genotipuri într-o stare sănătoasă nu au complicații trombotice. Cu toate acestea, mutațiile de factor V și de protrombină sunt adesea găsite atât în rândul homozigotelilor, cât și printre heterozygote. Astfel de genotipuri provoacă un risc crescut de tromboză. Mai mult, persoanele cu aceste mutații au crescut semnificativ incidența trombozei venoase în prezența altor factori de risc dobândiți (de exemplu, în timpul sarcinii sau în timpul perioadei de repaus prelungite).
Astfel, heterozygozitatea Factorului V din Leiden (care în sine are doar un efect minor) în combinație cu imobilitate involuntară, cum ar fi un zbor prelungit, poate provoca tromboză venoasă profundă. De aceea, la pacienții cu tromboză mai mare de 50 de ani, chiar și cu factori de risc dobândiți, ar trebui luate în considerare cauzele ereditare de hipercoagulabilitate.
Spre deosebire de bolile ereditare, patogeneza trombofiliei dobândite este adesea multifactorială. În unele cazuri (de exemplu, cu insuficiență cardiacă sau traumă), staza sau deteriorarea vasului poate fi mai importantă. Hipercoagularea datorată administrării contraceptivelor orale sau a sarcinii hiperestrogenice poate fi cauzată de creșterea sintezei în ficat a factorilor de coagulare și de reducerea sintezei anticoagulantelor. În cazul tumorilor maligne diseminate, eliberarea de produse tumorale procoagulante conduce la dezvoltarea trombozei.
Hipercoagularea la vârstnici poate fi redusă cu PGI2 endotelial. Fumatul și obezitatea cresc hipercoagulabilitatea, dar mecanismele acestui efect nu sunt cunoscute.