V.G.Kukes, V.F.Marinin, E.V.Gavrisyuk
MMA. IMSechenov
Dependența de tutun atrage de partea lui tot mai mulți aliați. disponibile în prezent o gamă largă de tratamente, de la hipnoza si alte efecte psihologice la cele mai recente medicamente [1,2,9,15,17,20,27]. fumător modern are un mare arsenal de instrumente care îl pot ajuta în lupta împotriva acestui obicei dăunător. Cu toate acestea, doar un procent mic de încercări reușite se termină renunțarea la fumat [15,43]. Aceasta face ca oamenii de stiinta din intreaga lume pentru a căuta noi metode de influență asupra persoanelor care sunt dependente de tutun, și de a dezvolta noi concepte de management a pacienților cu dependența de tutun [12,13].
De droguri a fost dezvoltat de o echipa de cercetatori condusa de Jotham W. Coe prin modificarea moleculei Citisina [8,14,34,45]. Citisina - alcaloid plantă, are acțiune nikotinopodobnym. El se leagă competitiv la aceiași receptori ca și nicotina. produse în prezent companiile farmaceutice bulgare Citisina ca un agent pentru tratarea dependenței de tutun sub TABEX tradename, Tsiperkuten, Tsititon [1].
Oamenii de știință ai companiei „Pfizer“ a descoperit ca structura Citisina este foarte similar cu structura morfinei alcaloidul [8,14,34]. Scheletele ambele molecule care conțin [3,3,1] biciclo diferă numai în poziția unui atom de azot (Fig. 1). Prin transformări chimice complexe a fost obținut molecula vareniclina. Acesta sa dovedit capabil nu numai că activează parțial a4b2 preferabil n AChRs dar nicotină și acces bloc la n-AChR [5,8,14,31,34].
RIC. Schema 1. Sinteza vareniclina
Rolul α4β2 n-AChRs în formarea de dependență și simptome de sevraj nicotina
De ce este atât de important este impactul asupra subtipul a4b2 n-AChRs? Mecanismul de formare a dependenței de nicotină, și chiar procesul efectelor nicotinei asupra organismului este foarte complex și încă nu este pe deplin înțeles. Conform conceptiei moderne, nicotina, interactioneaza cu neuronală n AChRs cauzează mai multe schimbări în funcționarea sistemului acetilcolina, care joacă un rol important în procesele cognitive în creier [4,7,10]. Cauzarea activarea și desensibilizarea n AChRs, nicotina reduce sensibilitatea receptorilor la acetilcolină lor activator natural și, de asemenea, determină o creștere a numărului de receptori funcționează în sistemul nervos central prin intensificarea sintezei lor [7,10]. În plus, eterogenitatea mai sistem creier acetilcolina bazat pe o varietate de subtipuri n AChRs și localizarea lor, definește efectele multiple ale nicotinei și asigură interconectarea cu o varietate de sisteme de neurotransmițători CNS - dopaminergic, glutamatergic, serotoninergici și colab. [4]. Cu alte cuvinte, stimulare sau desensibilizarea n AChRs reglementează nu numai numărul și gradul de activitate al receptorilor înșiși, dar, de asemenea, eliberarea majore neurotransmitatorilor creier - dopamina, noradrenalina, serotonina, K. MHA b-endorfină etc. [4,7,10,16. ]. Toate acestea conduc la faptul că, pentru funcționarea normală a corpului CNS are nevoie de nicotina, astfel ca stimulatori endogeni nu fac treaba, si fara nicotina care apar simptome de sevraj - oboseala, iritabilitate, dificultăți de concentrare, starea de spirit proastă, somn neodihnitor, etc [4. 6,7, 10,16,21,22]. Aceste simptome cauzează fumător din nou și din nou să ia o țigară.
Rolul principal în dezvoltarea de obiceiurile de fumat în majoritatea memorie asociativă uman joacă sistemul dopaminergic mesocorticolimbic a creierului (Fig. 2), care include zona tegumentului ventral (VTA), cortexul prefrontal, amigdala si nucleul caudat (nucleul accumbens) [4,14, 16 , 34]. Dopamina de presă ca răspuns la livrarea de nicotina la creier joaca un rol de un stimul de întărire. Este cunoscut faptul că dopamina - o „plăcere neurotransmitator“ și eliberarea sa în procesul de fumat definește un sentiment de satisfacție de la fumat [4,16,34]. Rolul principal în reglarea jocului eliberării dopaminei este a4b2 n AChRs, care sunt localizate în principal în zona tegumentului ventral (Fig. 2) [4,14,34,37]. Potrivit unora, se determină al subunităților receptorii cu afinitate înaltă pentru nicotină [4,10,37] subunitatea a4b2 - interacțiunea cu sistemul de dopamină [10]. Înțeles receptor a4b2 in obiceiurile legate de fumat confirmate prin experimente efectuate pe șoareci de laborator [34,37] de legare.
Fig. 2. Impactul stimulării α4β2 n-AChRs pe sistemul dopaminergic mesocorticolimbic
Mecanismul de acțiune al vareniclina
Astfel, un agonist parțial este vareniclina n AChRs care are afinitate și selectivitate ridicată pentru sistemul nervos subtipurile n-a4b2 AChRs central (Ki = 0,15 nM), comparativ cu alte subtipuri n AChRs (a3b4 - Ki = 84 nM a7 - Ki-620 nM airu8 - Ki-3400 nM) sau receptorii nenikotinovymi și transportori (Ki> 1 nM) [28]. Vareniclina oferă un dublu efect. El arată agonism n-AChRs, activându-le cu o forță interioară mai mică decât nicotina. Prin stimularea receptorilor vareniclina este eliberat dopamina 40-60% mai mică decât cu stimularea nicotinei. Această concentrare oferă un sentiment de confort prin suprimarea simptome de sevraj, pe de o parte, și nu conduce la dependența de droguri, pe de altă parte. În prezența nicotinei Antagonizează vareniclina, deoarece posedă o afinitate mare pentru receptorii decat nicotina [8,9,13,14,16,20,24,28,31, 34,35]. Când vareniclina fumatul nu duce la creșterea obișnuită a nivelului dopaminei, adică oamenii nu primesc placere de la fumat. Astfel, pofta de țigarete este redus (Fig. 3).
Figura 3. Varenicline (vareniclina) - agonist parțial al receptorului [8].
Mai sus: Efectele receptorilor de nicotina si eliberarea dopaminei, care provoaca placerea fumatului. Middle: vareniclina - agonist al receptorului parțial, determină eliberarea dopaminei minime (40- 60% din care sub acțiunea nicotinei); ca urmare a dorinței reduse de a fuma și de retragere. Mai jos: vareniclina previne interacțiunea cu receptorii de nicotină și determină o reducere a nevoii de a fuma și plăcerea fumatului.
Rezultatele din studiile clinice
Eficacitatea în tratamentul dependenței de nicotină a fost confirmată de numeroase investigații [3,5,6,11,18,19,23,24,29,30,33,38,40]. Aceste studii au examinat rezultatele pe termen scurt - proporția de pacienți care au renunțat la fumat în ultimele 4 săptămâni (9-12 săptămâni), rezultate pe termen mediu - conservarea continenței dupa 24 saptamani de tratament si rezultatele pe termen lung - 40 săptămâni după întreruperea tratamentului (după 52 săptămâni de tratament). Proporția pacienților care au renunțat la fumat, evaluată ca proporția persoanelor tratate nu fumători (chiar un puf de țigară) din 9 th săptămână până la 52 săptămâni lea, la care concentrația de CO în aerul exhalat nu depășește 10 g / l [5.11, 12,18,23, 29,30,38,40,42].
Eficacitatea si siguranta vareniclina in tratarea dependentei de nicotina au fost confirmate în studiile clinice 2 și 3 faze. In faza au fost stabilite 2 studii cu doză optimă, modul de recepție și de durata tratamentului, permite obținerea unor rezultate optime și minimizarea reacțiilor nedorite [30-33].
In faza de eficacitate 3 studii clinice vareniclină comparativ cu placebo și bupropion [18,19]. Bupropnon SR până când vareniclina considerat cel mai eficient medicament in tratarea dependentei de nicotina. In studiile D.Gonzales et al. | 18 | și D.Jorenby și colab. [23] pacienți ranlomizirovali în trei grupe (1: 1: 1) și vareniclina administrat într-o doză de 1 mg de două ori pe zi, bupropion de 150 mg de două ori pe zi sau placebo. În toate etapele tratamentului (săptămânile 9-12, 9-24 săptămâni, 9-52 săptămâni) pentru eficacitatea vareniclina a fost semnificativ superior față de placebo și bupropion (Fig. 4)
Fig. 4. Eficiența comparativă a vareniclina, bupropion și placebo [18,23]
vareniclina Eficacitatea a fost comparat cu cel al terapiei de inlocuire a nicotinei (NRT) [3,11, 36]. In studiul de 6 saptamani eficienta NRT a fost doar 16,1% (Fig. 5) [36], în timp ce în cele două 12 săptămâni eficiența studiilor vareniclina a ajuns la 44,0% și 64,1 [18,39]. În comparație vareniclina studiu de 52 săptămâni, de asemenea, directe NRT performanțe superioare, inclusiv monitorizarea pe termen lung [3].
Fig. 5. Eficiență (%) NRT și vareniclina 3 studii clinice [18,36,39]
In perioada tratamentului activ al simptomelor de împingere și de retragere la pacienții tratați cu vareniclină au fost mai puțin pronunțate decât la pacienții din grupul placebo. Comparativ cu placebo, a redus semnificativ vareniclina efectele fumatului de consolidare. Efectul asupra vareniclina împingere simptome de sevraj și efectele fumatului de armare nu au fost studiate într-o perioadă de observație lungă fără tratament [3,6,18,19,23,42].
S.Tonstand și colab. Am studiat utilizarea de încă 12 săptămâni de tratament pentru conservarea abstinenta de la fumat. In acest studiu, toți pacienții au primit vareniclina 1 mg de două ori pe zi, timp de 12 săptămâni. Pacienții care au renunțat la fumat până la sfârșitul acestei perioade, au fost repartizati aleatoriu la un tratament au continuat și vareniclina (1 mg de două ori pe zi) sau placebo, timp de încă 12 săptămâni. Durata totală a studiului a fost de 52 de săptămâni [39,40].
Dozare și Administrarea
Vareniclina este destinat pentru administrare orală. Acceptarea medicamentului începe cu o săptămână înainte de data estimată a renunti. In primele 3 zile, doza este de 0,5 mg o dată pe zi pentru următoarele 4 zile - 0,5 mg de două ori pe zi. In ziua a 8, doza a fost crescută la 1 mg de două ori pe zi.
Tratamentul a continuat timp de 12 săptămâni [30,31,33, 38,46]. Se crede că, în primele 10-12 săptămâni după renunțarea la fumat simptome de sevraj sunt mai pronunțate [2,21,22]. Medicamentul poate fi luat indiferent de scriere [32,46]. Pentru comoditatea pacienților este descărcată într-o doză de 0,5 mg și 1 mg în ambalaj „pornire“ proiectat pentru primele 2 săptămâni [46]. Cand tolerabilitate poate primi o doză redusă pe toată durata tratamentului [30,32,46].
Pacienții care au renunțat la fumat timp de 12 săptămâni, un curs suplimentar de 12 saptamani de tratament poate fi efectuat la o doză de 1 mg de două ori pe zi, pentru „ancorarea“ efect [40,46]. În cazul în care pacientul nu este în măsură să renunțe la fumat timp de 12 săptămâni, și-a reluat fumatul după tratament, ar trebui să încercați să re-rata de după îndepărtarea factorilor care ar putea fi cauza eșecului tratamentului [2].
Farmacocinetica și farmacodinamia vareniclina
Concentrația plasmatică maximă a medicamentului se realizează în decurs de 3-4 ore de la ingestie. Concentrația de echilibru este setat în 4 zile de utilizare continuă. Absorbția este aproape completă, biodisponibilitatea sistemică este mare și nu depinde de primirea produselor alimentare și timpul tratamentului. Vareniclina se caracterizează prin parametrii cinetici liniari la o dată (într-o doză de 0,1 până la 3 mg / zi) sau administrare repetată (la doze de 1 până la 3 mg / zi) [14,24,32,34,46].
Vareniclina penetrează țesuturile, inclusiv creierul [32]. Volumul aparent de distribuție este o medie de 415 l la starea de echilibru [14,32,34,46]. vareniclina Legarea de proteinele plasmatice este mică (Vareniclina este metabolizată minim, iar producția la 92% sub formă nemodificată în urină și mai puțin de 10% sub formă de metaboliți. Timpul de înjumătățire plasmatică al vareniclinei este de aproximativ 24 de ore. Rinichii vareniclina este afișat în principal prin filtrare glomerulară, în asociere cu secreție activă tubulară prin intermediul unui transportor cation organic (OST2) [14,32,34].
În scădere marcată a funcției renale este recomandată o singură doză de medicament la o doză de 0,5 sau 1 mg. Medicamentul apare in hemodializa. Bolile hepatice nu afectează metabolizarea medicamentului și doza nu necesită corecție [32,46]. Vareniclina este contraindicat dacă sunteți hipersensibil. Nu este recomandat în timpul sarcinii și perioada de alăptare [19,32,46].
Varenicline (1 mg de două ori pe zi) nu a modificat farmacocinetica bupropion (150 mg de două ori pe zi), în starea staționară. Cu toate acestea, vareniclina nu trebuie administrat în asociere cu NRT, având în vedere creșterea incidenței evenimentelor adverse, cum ar fi greață, dureri de cap, indigestie, amețeli, oboseală, și altele. Siguranța și eficacitatea vareniclina în asociere cu alte tipuri de tratament dependentei de tutun nu au fost studiate [32,46]. interacțiuni detectate clinic cu alte medicamente nu [32].
La pacienții tratați cu vareniclina, cel mai frecvent eveniment advers a fost greata (Tabelul 1). In majoritatea cazurilor, a fost dezvoltat la începutul tratamentului, a fost ușoară până la moderată și rareori a dus la anularea preparării [14,18,19,22,29,30, 34,38,42]. Frecvența întreruperii tratamentului datorită evenimentelor adverse a fost de 11,4% în grupul vareniclină și 9,7% în grupul placebo [18,19,22]. Motivele pentru întreruperea tratamentului au fost greața (2,7% și 0,6% din grupurile vareniclină și placebo), cefalee (0,6% și 1,0%), insomnia (1,3% și 1,2%) și neobișnuit dream (0,2% și 0,2%) [11,19].
TABELUL 1. Frecvența evenimentelor adverse majore în tratamentul vareniclina, bupropion și placebo [19]