Vaccinurile in oncologie - sunt biopreparate pentru imunizarea activă și imunoterapie pentru neoplasme maligne care cuprind antigene tumorale. La introducerea sistemului lor imunitar raspunde cascada de reactii care au ca rezultat în cele din urmă, în liza celulelor tumorale vizate. În prezent, vaccinotherapy (W) este un tratament recunoscut pentru mai multe tipuri de tumori maligne. MF capabilă să inducă un răspuns imun împotriva ambelor tumori primare și împotriva metastazelor [7-9].
PV preventivă sunt concepute pentru persoanele care fac parte din așa-numitele grupuri de risc. Acțiunea lor este îndreptată spre inducerea răspunsurilor imune specifice, previn dezvoltarea tumorilor induse de virusuri oncogene. Acesta poate include vaccin profilactic împotriva hepatitei B și C (hepatocarcinom) [10, 11] și împotriva virusului uman papiloma (cancer de col uterin) [12, 13]. MF terapeutice se bazează pe celule tumorale (OK) sau construite folosind antigene asociate tumorilor identificate (TAA). Vaccinurile profilactici acestui grup imposibil din cauza multitudinii de diferite tipuri de tumori si imprevizibilitate aspectului lor, deoarece astfel de PV sunt folosite pentru tratarea pacienților cu tumori maligne deja dezvoltate [7, 9].
MF destinat utilizării clinice, ar trebui să fie sigure, eficace împotriva unui spectru larg de tumori tip histologic și dau rezultate reproductibile și să mențină proprietățile de stabilitate în timpul depozitării prelungite [8, 14]. Un factor important care determină eficiența PV este dimensiunea tumorii, de aceea W este expediently efectuat pentru a preveni repetarea și metastazelor după reducerea maximă a masei tumorale (tratament chirurgical) [7, 9]. Strategia de bază pentru construcția MF poate fi considerată ca țintă de identificare a răspunsului imun (OAA), crearea de formulare imunogene și condiții pentru detectarea acestor antigeni, precum inducerea proliferării și creștere a activității celulelor imune sensibilizate [10, 14]. Prin urmare, pasul cel mai important în crearea PV este selectarea antigenilor au capacitatea de a stimula un eficient anti-tumoare raspunsurile imune. În ciuda progreselor semnificative în TAA identificarea, utilizarea lor pentru construirea MF implică unele dificultăți, a căror principală este că o parte TAA considerabilă detectată în anumite stadii de diferențiere a celulelor normale în perioadele prenatală și postnatală, cu toate acestea, majoritatea acestor antigene tolerante organism [ 8, 9]. Dificultățile cauzează de asemenea, metode pentru inducerea răspunsului imun specific OK, mai ales ținând cont de variabilitatea proprietăților biologice ale tumorii (prezența clonelor cu potențial de creștere diferite și gradul de diferențiere), care este adesea însoțită de o expresie schimbare TAA în fiecare etapă de dezvoltare a tumorii [14, 15].
În prezent, există o mare varietate de PV, care pot fi împărțite în două grupe principale [8, 14, 17]. Primul grup cuprinde vaccinul întreg sau autologe lizată (din celulele pacientului pentru care pregătește vaccin) sau alogene (de la diferiți pacienți sau din linii celulare multiple) OK: modificat factori fizici (. Iradierii, congelare - decongelare et al) [17, 18]; modificat cu diferite naturi - adjuvanți chimici (denitrofenil, formol) [19, 20], bacteriene (BCG, Bacillus subtilis produse de sinteză) [1, 12], virus (virus Vaccinia, boala Newcastle) [19]; gene modificate (IL-2, TNF, interferoni, GM-CSF, molecule costimulatoare, TAG7) [23-26].
Prezent gamă largă TAA determină posibilitatea folosirii astfel PX la tumorile respective fără a evalua expresia determinanților antigenici separate. Vaccinurile din acest grup și polivalenta inerent imunogenă, după cum reiese din cazurile de pierdere a activității de vaccinuri deoarece purificării [7]. In ultimii ani, interesul în vaccinurile „întregi de celule“ a crescut din nou, deoarece, datorită metodelor de inginerie genetică în UC pot introduce noi gene antigene Rk sau gene care cresc imunogenitatea lor [17].
Al doilea grup se bazează pe MF TAA genetic identificat și includ: OAA natural sau recombinant purificat [14, 27]; peptide sintetice [18, 19]; DNA [7, 13]; virusuri recombinante (adenovirus, poxvirus (vaccina, variolei aviare)) [10, 11] și bacterii [9, 12] (BCG și Lysteria); proteine de șoc termic [13]; idiotip vaccin (bazat pe determinanți idiotipici de imunoglobuline) [14], etc. Fiecare variantă de realizare de mai sus MF poate fi utilizată pentru amestecarea, transfecția sau transducția celulelor prezentatoare de antigen, sau aplicat cu o varietate de adjuvanți sau Rk [7, 9, 13].
Anumite grupuri de cercetători Alternativ întregi de antigen ai celulelor si monovalenți vaccinuri sunt utilizate extracte celulare sau proteine semi-rafinat [19]. De exemplu, proteine sau fragmente ale membranei celulare (imunogeni mari polivalenți) utilizate în melanomul [9, 17] secretat. Ca un vaccin alternativ este, de asemenea, utilizat pe scară largă chaperone, care poartă seturi de peptide, incluzând proteine specifice tumorale, izolate din tumori autologe [7, 14]. în mod particular candidați promițătoare pentru terapia cu vaccin la pacientii cu forme comune de cancer, inclusiv refractar la tratamentul standard, sunt DCs activate ca fragmentele de peptide prezente ale limfocitelor TAA în asociere cu molecule ale complexului major de histocompatibilitate (HLA) [9]. Avantajul acestor vaccinuri este abilitatea de a induce un răspuns împotriva tuturor antigenelor tumorale comercial fără a le identifica. Pentru încărcare DC TAA dezvoltat diverse metode, inclusiv peptide sintetice de sarcină, lizatele tumorale, tumora de ARN [17]. Eficacitatea MF celule dendritice demonstrat pe larg în studiile clinice și experimentale [7, 9, 17, 18].
O direcție promițătoare este de a dezvolta MF pe baza detrita, care este obținut prin tehnologia hibridom la confluența OK și DC imature. DK constând din vaccinuri anticancer utilizate împreună cu tumora AG ca adjuvant endogen potent care determină inducerea unui răspuns imun specific mediat de CTLs în corpul primitorului. Terapia DK-vaccin se referă la metode de activitatea specifică a IT, care au în prezent așteptări mari. Procedura standard pentru obținerea vaccinului cuprinde generarea DC imature autolog prin incubarea precursorilor lor (CD34 + celule p, monocite) citokine în diverse combinații. Cele mai frecvent utilizate: GM-CSF + IL-4 și GM-CSF + TNF-b. Testate factori cum ar fi ligand Flt3, ligand c-kit, TGF-B1 și CD40L. Apoi DC imature încărcate cu tumora AG, incubate cu factori care induce maturarea (LPS, citokine IL-1, GM-CSF și TNF-b, etc.), celulele pacientului reinfuziruyut apoi functional complet [7, 8].
Principalele proprietăți de CC includ:
1) o capacitate unică de a colecta pe suprafața celulelor T de cea mai înaltă expresie a propriilor molecule de major de histocompatibilitate clasa II complex (HLA-DR, -DP și -DQ) și molecule de clasa I;
2) capacitatea de a exprima în timpul coacerii moleculei CD80, CD86 și CD40, care activează liganzi respectivi pe celulele T - CD28, CTLA-4 și CD40L;
3) capacitatea de a produce un număr de citokine, incluzând interleukina-12 care mărește un răspuns imunologic datorită „direcția“ a celulelor T prin calea lor de diferentiere in T helper de tip întâi;
4) Capacitatea de a capta antigene solubile prin endocitoză și 5) existența unor mecanisme eficiente de prelucrare (prelucrare) proteinelor complexe la peptide imunogene;
Este de așteptat ca reducerea numărului de celule dendritice și pierderea unui număr de funcții poate fi unul dintre principalele motive pentru lipsa unui răspuns imun complet la tumorii în creștere. DC aparțin unei APC unice care absorb AG, le-au fost prelucrate și sunt într-un complex cu MHC I sau II în organele limfoide secundare pentru „referința“ (priming) „naive“, celulele T sau celulele T activate cu proprietățile natural killer (NKT ) și celule NK.
DK - legătură foarte importantă între imunitatea naturală și adoptiv capabil să activeze un răspuns imun primar și secundar, induce dezvoltarea memoriei imunologice 9-12]. Spre deosebire de alte APC, DC au mai multe mecanisme suplimentare care să le permită să fie AG în complex nu numai cu MHC clasa II, dar, de asemenea, MHC clasa I, care este cheia pentru a genera un CTL puternic capabil de a inactiva celulele tumorale. Această așa-numita eco-prezentare, în cazul în care AH este de obicei prezentat MHC clasa II, pot fi de asemenea prezente și clasa I molecule [13, 14]. citokinici Simultan începe în cascadă și apoi al doilea semnal de activare mediată de molecule B7 costimulatoare care sunt exprimate într-o cantitate mare pe suprafața mature DC.
Două semnale există pentru a evita răspunde hipertensiunii arteriale lor. In cazul tumorilor maligne este adesea absenta celui de al doilea semnal face imposibilă pentru a forma un răspuns antitumoral de celule ale sistemului imunitar. Pe baza celor de mai sus, se poate presupune că posibilele mecanisme de implementare a terapiei vaccin DC, efectul poate fi suficientă pentru a asigura imunogenitate, tumora AG; pentru a crea condiții pentru prezentarea efectivă a acestora; depășirea imunosupresiei locale sau sistemice [15, 16].
Există diferite metode de obținere a DC-vaccinuri [17, 18, 19]: tumori DC peptide de sarcină AG; Receptor-mediat preluarea macromolecular AG; ARN transfecție DK encoder tumorii AG, ADN-ul plasmidic, vectori virali; nekrotizovannymi asigurarea interacțiunii cu celulele tumorale sau fracțiunile lor separate de celulele tumorale apoptotice; formarea de himere DCs cu celule tumorale; utilizarea exosomes.
Încă nu se opresc încercările de a obține vaccinuri DC universal împotriva unui spectru larg de tumori. În acest scop, este necesar să se efectueze selectarea unei AG tumori adecvat pentru o „sarcină“ DC. Interesul cercetătorilor din acest domeniu au atras tumora-AH MUC-1 exprimat pe celulele de multe tumori epiteliale (cancer de pancreas, de sân, cancer renal, și altele.) Și antigene codificate de gene, cum ar fi MAGE, BAGE și GAGE, exprimate de tumori ale diferitelor celule histologice tipuri, dar nu și în țesuturile normale; component polipeptidă telomerazei - subunitatea catalitică - revers transcriptaza (TERT), deoarece telomerazei nu este activ în țesuturile normale, dar reactivat mai mult de 85% din tipurile de tumori. DK deja utilizate pe scară largă pentru inducerea și producerea unei cantități mari de limfocite T antigen-specifice (CTL), nu numai in vivo, dar in vitro [10, 11, 12]. În acest raport stabilizarea relativ înaltă frecvență sau regresia tumorii sau nodurile metastatice, creșterea speranței de viață a pacienților cu cancer, după introducerea lor.
O altă problemă destul de semnificative terapie DK-vaccin este abilitatea de a induce toleranță la tumorii în cazul DC cu proprietăți tolerogenic, mai ales atunci când se utilizează un risc ridicat de grad insuficient de maturitate a celulelor [19]. Există, de asemenea, rămâne o mulțime de probleme nerezolvate asociate cu metodele de fabricare a vaccinurilor DC, unul pentru tumora AG, proiectarea cea mai eficientă utilizare a protocoalelor cu modurile și metodele de administrare, calitatea și cantitatea celulelor.
Rămâne metode de căutare relevante pentru monitorizare, în special immunomonitoringa efectuat DK-de vaccin, care ar fi potrivit pentru această metodă de bioterapie a tumorilor într-un mod obiectiv și pentru a prezice succesul sau eșecul unui tratament propus. Deoarece experiența clinică acumulată, pentru a obține DC-eficacitate a vaccinului necesară reducerea maximă a dimensiunii tumorii (chirurgie cytoreductive, chimioterapie, radioterapie) imunocompetență suficientă purtător de tumoare organism și simultan imunoterapie nespecifica activă: administrarea FLT-3L, GM-CSF, o doză mică IL-1,2,7,12, interferon-g, anticorpi la CTLA-4, care va spori imunitatea anti-tumorale si pentru a preveni-retsi div sau amâna. În același timp, trebuie remarcat faptul că, în cadrul studiilor clinice de pacienți vaccinuri tumorale utilizate numai pentru boala avansata si de multe ori, fără succes, de la terapia standard, care este de fapt in clinica aceste vaccinuri nu sunt încă pe deplin a fost încercat. Multe teste au fost până în prezent doar prima fază și nu a inclus un grup de control. Se poate presupune că utilizarea vaccinurilor împotriva cancerului DC ar fi mai eficace la pacienții cu tumori maligne într-un stadiu incipient, după tratamentul citoreductiv și evenimente immunokorrigiruyuschih adecvate [11].
Ei păstrează un puternic curent continuu și dispozitivul poate stimula limfocitele citotoxice cu dezvoltarea răspunsului anti-tumoral de grad înalt prezentatoare de antigen. [19] Este important ca prezentarea antigenului limfocitelor T are loc în conjuncție cu întreaga gamă largă de molecule co-stimulatorii secretate de DCs. Această strategie vă permite să creați PV pe baza autolog și OK, caracterizat prin compoziția antigenic alogen DC, astfel încât nu este nevoie de a tastat pacienti si OK pentru HLA. Rezultatele studiilor experimentale permis să meargă la studiu clinic dendritomnyh vaccinuri obtinut rezultate I-II faza de studiu [16,18].
La Institutul de Patologie Experimentală, Oncologie și Radiobiologie. RE Kavetsky NAS efectuat cercetări ample cu privire la proiectarea și eficacitatea MF preparat din autolog RK folosind substanțe chimice B. subtilis B-7025 [11, 18]. Proveeny preclinice și studiile clinice de trei faze PV - PV dovedit eficacitatea în tratamentul pacienților cu cancer colorectal [18], cancerul pulmonar [11], stomac [18, 19], de sân, ovar, tumorile cerebrale maligne [11]. În investigații experimentale și clinice pentru a studia efectul asupra caracteristicilor pieselor specifice și nespecifice px ale sistemului imunitar. Rezultatele obținute justifică aplicarea dezvoltată de PV în tratamentul pacienților cu cancer.
vaccin bioterapie Oncologie genotprapiya