Pentru a crea medicamente, ca și în multe alte domenii, sunt din ce în ce tehnologia de calculator utilizat. Pentru informații cu privire la modul în care diferite medicamente sunt deja pe computer și care este esența de medicina personalizate, spune Polina Shichkova, un student in anul cinci de MIPT Bioinformatica de laborator al Departamentului de Moleculara si translationala Medicina si Skolkovo Tech student absolvent in „Tehnologii biomedicale“.
Medicamente. Varietatea simțurilor
Pauline Shichkova
Când auzi despre unele noi de dezvoltare a companiilor farmaceutice moderne, este puțin probabil să ne imaginăm de colectare ierburi de gazon, biologi, sau prins într-un laborator mic al alchimiștilor. Cum pot inventa noi medicamente si ceea ce arata ca acum, când multe plante au fost colectate și studiate?
Esența de medicina - care este ceea ce ajută o persoană recupera - este substanța activă. Cuplat cu o varietate de aditivi chimici, acesta poate fi, de exemplu, ușor de înghițit culoare comprimat. Vorbind despre droguri, vom ține cont de substanțele lor active. Există mai multe diferite în natura lor chimică, tipuri de medicamente, dar, în general, acestea pot fi împărțite în două grupe: molecule mici (greutate moleculară
EXEMPLU cascadă complexă de reacții în organism: calea de semnalizare Wnt
Baza moleculara de droguri
Corpul uman are multe procese chimice. Ele pot descrie cascada de reactii care pot fi foarte mari și complexe, așa cum sa arătat mai sus. Dezvoltarea bolii este însoțită de tulburări în anumite procese chimice din organism. Într-o cascadă de reacții au participanților cheie (unele molecule, in cele mai multe cazuri proteine), care sunt din ce în ce responsabil pentru ceea ce se întâmplă. Pentru ei, de fapt, dezvoltat de droguri, care este, ele devin ținte pentru ei.
Cauta obiective in dezvoltarea de droguri
Cu toate acestea, proteine - molecule mari. Prin urmare, nu este suficient pentru a calcula proteine ca o tinta printre cascade și rețele, de asemenea, trebuie să definiți acest obiectiv o anumită locație. Este numit site-ul activ. Interacțiunea medicamentului cu drept acest lucru foarte loc, și ar trebui să conducă la rezultatul dorit - îmbunătățirea sănătății sau de recuperare.
Imaginați-vă un sistem de blocare și o cheie. Interacțiunea medicamentului cu o proteină țintă - aceasta este închiderea și deschiderea cheii de blocare. Pentru moleculele de medicament poate reacționa cu centrul de proteine necesare, acesta trebuie să îndeplinească o serie de cerințe geometrice chiar simple, fizice, chimice și. Castelul trebuie să fie adecvate pentru cheia. Acești parametri pot fi calculate corect cu acuratețe doar prin utilizarea unor metode informatice. Astfel, o moleculă care are o activitate specifică față de droguri bolii, se leagă la situsul activ al proteinei țintă care modulează activitatea. Foarte adesea această modulare este inhibarea (suprimare) a interacțiunii sale cu alte molecule. Astfel, erorile sunt corectate, adică vindeca boli. Cu toate acestea, este important de remarcat faptul că mecanismele moleculare de acțiune ale medicamentelor asupra țintei și modificările ulterioare în cascadă de reacții sunt variate și complexe.
Industria farmaceutică și de dezvoltare de droguri
În medie, dezvoltarea de droguri cheltuit $ 1-2500000000 $ si aproximativ 10-15 de ani. Dacă știm proteina țintă și mai mult site-ul său activ, pentru screening-ul inițial de molecule - candidati de droguri pot fi efectuate de calculator de screening virtuale sau screening-ul experimental de mare. Acesta din urmă este mult mai scump.
Atunci când se efectuează debit mare de screening folosind sisteme robotizate. Acestea vă permit să adăugați sute de mii de diferite substanțe de testat în godeurile panourilor cu un sistem de testare special pregătit. Diverse detectori detectează semnalele interacțiunii analitului în fiecare godeu al unui sistem de testare proteine țintă.
Acum, să ne imaginăm că putem simula ceea ce se întâmplă în fiecare panou bine high-throughput de screening. Mai precis, așa cum molecula studiată va interacționa (printre care dorim să găsim o având activitate de droguri) la tinta de proteine. În acest caz, sistemele robotizate pot fi înlocuite cu programe de calculator, precum și materiale și proteine - o descriere a structurilor lor, într-un format specific. Apoi, cu ajutorul unor metode informatice excludem substanțele care interacționează cu proteina prost țintă. reducerea numărului de substanțe de verificare experimentală, ceea ce va reduce costurile și de a crește șansele de succes.
andocare moleculara ( „andocat“) sunt utilizate pentru a rezolva problema de screening virtuale. Esența ei constă în modelarea dispunerea reciprocă a moleculei mici în studiu și a proteinei țintă. Folosind o aproximare specială notare funcție descrie molecule mici de energie de interacțiune cu proteina țintă. Programul de andocare se clasează substanțele de testat. Folosind rezultatele, acesta poate fi aruncat afară din altă considerație substanțe cu valori ale funcției de notare sărace în raport cu un anumit prag. Pentru screening-ul virtual, putem lua un set de mare (bibliotecă) de compuși chimici, decât pentru screening-throughput mare. Din moment ce verificați conexiunile la stadiul de screening virtuale, verificarea experimentală a lovit deja „bogat“ set de conexiuni, adică, cei care sunt mai susceptibile de a avea activitate de droguri. Astfel, proiectarea rațională a medicamentelor începe cu computerul. Alături de droguri a intrat pe piață, acesta trebuie să treacă printr-o serie de studii preclinice și clinice. Dar, chiar și atunci când medicamentul este deja utilizat în practică, cercetarea nu se oprește, pentru că trebuie să verificați dacă a avut reacții adverse care pot să apară ani mai târziu. Probabil unul dintre exemplele cele mai cunoscute de acest tip de efect este un sedativ pobochek și hipnotică. În anii 1960 în Europa, mii de copii născuți cu malformații congenitale: mamele lor au luat în timpul sarcinii nu este pe deplin cercetat de droguri de dormit (talidomida). Astfel, din 10 000-1 000 000, numai un singur candidat molecule devine în mod tipic prezent medicament. Șansele de succes, după cum vom vedea, este extrem de mic.
Metode de proiectare de droguri de calculator
Ce alte metode de calculator (în plus față de screening-ul virtual al compușilor chimici) sunt utilizate in dezvoltarea de droguri? Acest lucru poate fi de diferite modelare, caută molecule similare, modificarea scheletului molecular și mai mult. Cei care au angajat în proiectarea de calculator de droguri au un întreg arsenal de tehnici speciale. In general, ele sunt împărțite în cele care sunt ghidate de cunoașterea structurii țintă, iar cele care sunt ghidate de un compus chimic.
Acum imaginați-vă că am știut deja aproape totul despre structura chimică a medicamentului dezvoltat. Și să spunem că această substanță are proprietăți secundare, care nu ne permit să-l elibereze pe piață. Folosind tehnici speciale - căutare pentru similaritate și farmacofor moleculare (un set de molecule semne spațiale și electronice), schimbarea scheletul molecular - putem găsi unul care va continua să fie tratate, dar va înceta să mutila sau efectele secundare ale unei scăderi. Molecular similaritate - o similitudine a structurilor de compuși chimici. Se crede că compuși similari cu structuri chimice, cel mai probabil de a poseda proprietăți biologice similare. Farmacofore permit prezentarea moleculei sub forma unui set de componente funcționale importante, fiecare dintre care este responsabil pentru o proprietate a unei molecule. Prezentați blocuri constructor fiecare reprezentând o anumită proprietate. Unele dintre aceste blocuri, proprietățile ne interesează, în timp ce alții, dimpotrivă, nu sunt de dorit în potențiale medicamente, deoarece acestea pot provoca reacții adverse, care afectează în mod negativ livrarea medicamentului la locația dorită în organism sau metabolismul. Ne dorim să găsim o moleculă care va fi doar blocuri utile farmacofor. Esența schimbării scheletului molecular se găsește în utilizarea fragmentelor minerale cu înlocuirea celuilalt mai potrivite, care este, pentru a optimiza proprietățile candidatilor molecula de droguri.
medicina personalizate si design de droguri
Toți suntem diferiți unul de celălalt. Același medicament poate ajuta la o singură persoană, să fie inutil pentru altul, iar efectele nedorite treia cauză. Așa cum am spus, interacțiunea medicamentului cu o proteină țintă este cauzată de o varietate de parametri spațiale atât fizice, chimice și. Acum imaginează-ți că regiunea de ADN care codifică proteina pacient țintă N, există o diferență în una sau două nucleotide (constituenți ai ADN-ului), în comparație cu cei mai mulți oameni. Aceasta este, proteina de proteine N pacientului este diferit de majoritatea oamenilor, iar această caracteristică conduce la inutilitatea pentru pacient de droguri N A. Desigur, nu orice înlocuire în ADN-ul duce la schimbări în proteine și nu toate schimbările sunt critice, dar medicamentul nu este doar o vindeca pacientul N, dar utilizarea sa poate duce la efecte secundare grave. Cu toate acestea, cunoscând detaliile genei de inlocuire in proteina țintă la un pacient N (care poate fi determinat genotipare) poate fi modelat noua structura de proteine. Și cunoscând noua structură, este posibil să se realizeze aceeași screening-ul și pentru a găsi medicina personalizate pentru a ajuta la pacienti este N.
Există, de asemenea, mai puțin exemplu dramatic: unele incidente cu ADN-ul pur și simplu necesită doze de înlocuire de medicamente. Dar, pe caracteristicile și diferențele față de pacienții care au nevoie să știe pentru a începe. Cu acest ajutor genotipare. Între timp, informații cu privire la relația dintre variante genetice specifice cu doza de medicamente (și nu numai) pot fi acum găsite într-o bază de date globală specială. ce și angajate în clinici avansate și ceea ce se dorește a fi angajată pe tot parcursul, ținând cont de caracteristicile individuale ale ADN-ului pacientului în numirea tratamentului.
Crearea unui medicament - este dificil și este important, și metode de calculator pentru a ajuta la reducerea timpului și a costurilor de dezvoltare a acestora. Pentru viitorul acestor tehnologii, care acum și lucrări de știința modernă.
Nu ratați următoarele prelegeri:
