În timpul al doilea război mondial, a servit în unele părți ale US Air Force și a luptat în Asia de Est și în Germania. Apoi a lucrat timp de aproape douăzeci de ani în birourile guvernamentale din New York și în străinătate.
Prima carte a scriitorului „Dark Arena“ a fost publicat în 1955 și a început să lucreze ca jurnalist independent și scriitor în curând implicat în mod serios în afaceri din 1963.
Ca scriitor Puzo celebru în întreaga lume lansat în 1969 romanul „The Godfather“, care spune despre rădăcinile italiene mafiei, corupția, violența și legile de onoare. Carte în 1970, pentru o lungă perioadă de timp clasat pe primul loc în lista celor mai bune vânzători. Accentul scriitorului a demonstrat modul în care a trecut din generație în generație, valorile familiei, schimbarea sub influența societății.
Prototip de eroul romanului - Don Vito Corleone - a servit ca mama lui Puzo, care a facut totul pentru a hrăni familia ta și să păstreze coeziunea sa. Scriitorul a recunoscut că „Nașul“ a fost scris în scenariul doar pentru bani. Puzo a vrut să câștige pentru a sprijini familia mea, și a vândut scenariul „Paramount“ pentru 10 mii de dolari.
În 1972, un regizor de film proeminent Francis Ford Coppola, Mario Puzo a suferit un bestseller pe ecran, iar apoi a continuat povestea cinematografică familia Corleone în a doua parte a „Nașul“. Aceste două părți gangster trilogie a fost acordat mai multe premii „Oscar“, cel mai bun film și cel mai bun scenariu - creat in colaborare Puzo si Coppola.
De asemenea, o săptămână înainte de moartea lui Mario Puzo si Francis Ford Coppola au discutat planuri pentru crearea celei de a patra serie a filmului „The Godfather“, care urmau să ia parte Leonardo Di Kaprio și Endi Garsia.
În Puzo a părăsit soția de drept comun Kerol Dzhina, cu care a trăit timp de 20 de ani și au cinci copii. Prima sotie a scriitorului - Eric - a murit în 1978.