Citokinelor în imunologie

Sistemul imunitar este reglat de mediatori solubili numite citokine. Aceste proteine ​​cu greutate moleculară mică sunt produse de aproape toate celulele sistemelor innascuta si adaptive imunitar si, in special celulele T CD4 +, care reglează multe mecanisme efectoare. O proprietate funcțională importantă de citokine este reglementarea de dezvoltare și comportamentul celulelor efectoare ale sistemului imunitar.

Unele citokine afectează în mod direct sinteza și activitatea altor citokine. Pentru a face mai ușor de imaginat cum citokinelor, le compara cu hormoni - mesageri chimici ai sistemului endocrin. Citokinele sunt mediatori chimici în cadrul sistemului imunitar. deși, de asemenea, interacționa cu anumite alte sisteme de celule, inclusiv nervi. Astfel, acestea sunt implicate în menținerea homeostaziei.

Cu toate acestea, ele joacă un rol semnificativ în gestionarea hipersensibilității și a răspunsului inflamator, iar în unele cazuri, pot contribui la dezvoltarea unor afecțiuni acute sau cronice ale țesuturilor și organelor.

Reglabile anumite citokine, trebuie să exprime receptorul pentru acest factor. reglementarea pozitivă și / sau negativă a activității celulare depinde de cantitatea și tipul de citokine, care este sensibil la celulă, precum și prin creșterea sau descreșterea expresiei receptorilor pentru citokine. În mod normal, în reglarea răspunsurilor imune înnăscute și dobândite a implicat combinarea acestor metode.

Istoricul de citokine

La scurt timp, a devenit clar că pentru izolarea și expansiunea clonală a factorului linie de celule T funcționale pot fi utilizate, produs de celulele T. Acest factor obținut din celule T, diferiti cercetatori au dat nume diferite; cel mai cunoscut dintre ele - un factor de creștere a celulelor T (TCGF). Citokinele produse de limfocite, numite limfokine și produse de monocite și macrofage - monokine.

Rezultatele sursa de celule de limfokine și monokine, în cele din urmă a constatat că acești factori nu au fost numai produse de limfocite sau monocite / macrofage, care au complicat înțelegerea problemei. Termenul „citokine“, a fost adoptată în așa fel, ca un nume general pentru acești mediatori glicoproteici.

În legătură cu necesitatea de a elabora un acord, sub rezerva anumitor factori, derivate din macrofage și celule T în 1979 a fost înființat un grup de lucru internațional, care este angajată în dezvoltarea lor nomenclatura. Deoarece citochine semnal transmis din leucocite leucocitelor, termenul „interleukina» (IL) a fost propusă. LAF factor de macrofage și factor de creștere a celulelor T a dat titlul interleukina 1 (IL-1) și interleukina-2 (IL-2), respectiv. Până în prezent, am studiat 29 de interleukine, iar numărul acestora va crește, fără îndoială, ca și eforturile continue de a identifica noi membri ai acestei familii de citokine.

Pe măsură ce obține noi cunoștințe despre proprietățile funcționale ale citokinelor în termeni proiectat inițial pentru a determina funcțiile lor, au investit în sens mai larg. Acest lucru este demonstrat de faptul că terminologia adoptată în 1979, caduce. Este bine cunoscut faptul că multe interleukine au efecte biologice importante asupra celulelor care nu fac parte din sistemul imunitar. De exemplu, IL-2 activează nu numai proliferarea celulelor T, dar stimulează osteoblaste - celule formatoare de os.

Transformarea factorului de creștere β (TGFp), de asemenea, acționează asupra celulelor de diferite tipuri, inclusiv fibroblaști ale țesutului conjunctiv, limfocitele T și B. Astfel, în principal, citokine au proprietăți pleiotropice, deoarece acestea pot afecta activitatea de mai multe tipuri diferite de celule. In plus, printre citokinele exprimate funcții de redundanță, după cum reiese, de exemplu, capacitatea de a promova creșterea, supraviețuirea și diferențierea B- și celulele T ale mai multor citokine (de exemplu, IL-2 și IL-4 poate funcționa ca factori ai celulelor T creștere). Acest lucru se datorează în parte utilizarea în exces a receptorilor de semnalizare comun subunitate citokine grupe specifice de citokine.

În cele din urmă, citokine rar, dacă vreodată, acționa singur în organism. Prin urmare, celulele sensibile la un mediu care conține citokine care prezintă adesea aditiv, sinergie sau proprietăți antagoniste țintă. Acest efect combinat sinergica a două citokine provoca un efect mai pronunțat decât suma efectelor citokinelor individuale. Invers, atunci când un citokine care inhibă activitatea biologică a celuilalt, vorbesc despre antagonismul lor.

Din 1970, cunoașterea de citokine sunt în creștere rapidă datorită identificării, definirea, funcționalitatea și donarea moleculară. nomenclaturi Convenabil dezvoltat mai devreme, pe baza surselor celulare sau a activității funcționale a anumitor citokine nu a fost acceptată pe scară largă. Cu toate acestea, din când în când descoperi caracteristici funcționale comune ale mai multor glicoproteine ​​a introdus termeni suplimentari care definesc această familie de citokine.

Proprietățile generale ale citokinelor

Proprietăți funcționale generale

Citokinele au unele caracteristici funcționale comune. Unele, cum ar fi interferon-y (IFNy) și IL-2 sunt sintetizate de celule și secretat rapid. Altele, cum ar fi factorul de necroză tumorală (TNF) și TNFp, pot fi secretate sau exprimate ca proteine ​​asociate cu membrane. Cele mai multe citokine sunt foarte scurte de înjumătățire; în consecință, sinteza citokinelor și a funcționării lor apar în general impulsiv.

furnizează o relație între celulele în concentrații foarte mici cum ar fi hormonii polipeptidici, citokine (de obicei de la 10'10 la 10-15 M). Citokinele pot acționa la nivel local și pe celula care le (autocrin) și alte celule localizate îndeaproape (paracrine) secretă; mai mult decât atât, ele pot acționa sistemic ca un hormon (endocrine) (Fig. 11.1). La fel ca și alți hormoni polipeptidici, citokine, își exercită funcția prin legarea de receptori specifici de pe celulele țintă. In aceasta celula, anumite citokine reglabile trebuie să exprime receptorul pentru acest factor.

Astfel, activitatea celulelor respondente poate fi reglată prin numărul și tipul citokinele la care sunt sensibile, sau în creștere / descreștere expresia receptorilor pentru citokine, care și ele pot fi reglementate de alte citokine. Un bun exemplu de această din urmă situație este capacitatea de IL-1 crește expresia receptorilor pentru IL-2 pe celulele T. După cum sa menționat anterior, acest lucru ilustrează un lucru în comun citokine, și anume, capacitatea lor de a lucra împreună, creând o sinergie care sporește impactul lor asupra celulei unice.

Cu toate acestea, unele citokine sunt relație antagonistă cu una sau mai multe citokine și astfel inhibă acțiunea reciproc într-o celulă dată. De exemplu, citokinele secretate de T-helper (TH1) secretând IFNy, care activeaza macrofage pentru a inhiba celulele B și direct toxice pentru anumite celule. Celulele Th2 secretă IL- 4 și IL-5 care activează celulele B și IL-10, care la rândul său inhibă activarea macrofagelor (Fig. 11.2).

Atunci cand celulele produc citokine sau chemokine ca răspuns la diferiți stimuli (adică, agenți infecțioși), cei care creează gradientul de concentrație, care permite controlarea sau migrarea celulelor directe, de asemenea, numit chemotaxia (Fig. 11.3). migrarea celulară (adică, chemotaxia neutrofilelor) necesare pentru dezvoltarea reacțiilor inflamatorii care apar datorită penetrării locale de microorganisme sau alte traume.

Chemokinele joacă un rol cheie în asigurarea faptului că semnalele care măresc exprimarea moleculelor de adeziune exprimate pe celulele endoteliale pentru neutrofilelor chemotaxia și migrarea transendotelială.

Activitatea sistemică totală

Citokinele pot acționa direct la locul de secreție și de la distanță până la efecte sistemice. Astfel, ele joacă un rol decisiv în amplificarea răspunsului imun, deoarece eliberarea de citokine de la doar câteva celule activate de antigen conduce la activarea multitudinii de celule de diferite tipuri, care sunt antigen-specifice, sau, opțional, sunt direct în domeniu. Acest lucru este valabil mai ales în reacții DTH în care activarea specifică de antigen rare de celule T, însoțite de eliberarea de citokine. Ca urmare a acțiunii de citokine în monocite acea zonă sunt implicate într-o cantitate mare depășind cu mult populația de celule T activate inițial.

De asemenea, trebuie remarcat faptul că produsele de concentrații ridicate de citokine sub influența unor stimuli puternici pot iniția efecte sistemice distructive, cum ar fi sindromul șocului toxic, care este discutat mai târziu în acest capitol. Aplicarea citokine recombinante sau antagonist de citokină, capabilă să acționeze asupra diferitelor sisteme fiziologice permite corecție terapeutică a sistemului imunitar bazat pe un spectru de activitate biologică, care este asociat acestei citokine.

Frecvente sursele celulare și evenimente în cascadă

Anumite celulă poate produce o varietate de diferite citokine. Mai mult decât atât, o singură celulă poate fi o tinta pentru mai multe citokine, fiecare dintre care se leaga de receptorul specific de pe suprafața celulei. Prin urmare, o citokina poate afecta acțiunea alteia, ceea ce poate avea ca rezultat aditiv, efect sinergic sau antagonist asupra celulei țintă.

Interacțiunea dintre citokine multiple alocate într-un răspuns imun tipic, numit de obicei cascada de citokine. Practic, aceasta este etapa determină dacă un răspuns la antigenul este de preferință un anticorp-mediată (și dacă da, ce clase de anticorpi sunt sintetizați) sau mediat celular (și dacă da, ce celulele vor fi activate - care au un efect citotoxic sau să participe la HRT). mecanismele de control, mediate de citokine, care contribuie la definirea unui set de citokine eliberate după activarea celulelor T CD4 +.

Se pare că, în inițierea răspunsului citokinelor a acestor celule rol jucat de stimulare a antigenului de conducere. Astfel, în funcție de natura semnalului antigenice și un set de citokine asociate cu activarea celulelor T, naive CD4 + efectoare celule T va dobândi un profil de citokine specific care identifică în mod unic tipul răspunsului imun generat (anticorp sau mediată de celule). cascadă citokină care este asociat cu tipurile de răspuns imun și determină ce alte sisteme sunt activate sau inhibate, precum gravitatea și durata răspunsului imun.

molecule receptor generale

Citokinele au, în general funcții care se suprapun, redundante: de exemplu, și IL-1 și IL-6 induce febra si mai multe fenomene biologice comune. Cu toate acestea, aceste citokine posedă proprietăți unice. Așa cum se va discuta în continuare, unele citokine să se răspândească acțiunii sale pe receptorii celulei țintă sunt utilizate constând din mai multe lanțuri polipeptidice, unii dintre acești receptori au cel puțin o moleculă receptor comun. care se numește comună gamma-lant (Fig. 11.4). Total în circuit este o moleculă de semnalizare intracelulară. Aceste date ajuta pentru a explica prezența suprapunerii funcțiilor între diferite citokine.

R.Koyko, D.Sanshayn, E.Bendzhamini