Dintre bolile ereditare cauzate de mutatii in gene
Dintre bolile ereditare cauzate de mutatii in gene
Există mai mult de 1500 de boli genetice care rezultă din mutații și gene găsite cu frecvență variabilă. Distinge autozomal dominant si autosomal boala genetica recesiva, iar boala, determinata de gene, care sunt loci pe cromozomi sexuali. Cea mai importantă caracteristică a bolilor genetice este eterogenitatea lor, care constă în faptul că diferite mutații poate fi însoțită de o manifestare fenotipic similară a bolii. Acest fenomen este dificil de diagnostic clinic iCal a multor boli genetice face.
Autosomal caracteristică dominantă moștenire pentru tipul de boli (Tabel. 21). Astfel de boli apar în fiecare generație de purtători heterozigoți și printre frații în raportul 1: 1. Mai mult, pentru aceste boli se caracterizează ca un gene complet și nu întotdeauna complet penetrance. Nu este întotdeauna completă, și expresia genelor, iar diferențele afectează nu numai diferitele familii, dar, de asemenea, membri ai unei familii. De exemplu, în unele familii neurofibromatoza este generalizat, în alte demonstrat ca leziuni cutanate separate. O parte din bolile autozomale dominante se poate manifesta până la câtva timp după naștere. De exemplu, coreea Huntington apare aproximativ între 30-40 de ani de viață. În cele din urmă, pentru o boala autosomal dominanta caracterizata prin curgerea cu creșterea severității indivizilor homozigoți dominanți.
Tabelul 21. autozomal dominanta a bolii
Atacurile inițiale apar cu vârste cuprinse între 4-16 ani, și apoi mai puțin și de obicei dispar după 40 de ani
Orbirea cauzată de creșterea presiunii fluidului în ochi și degenerarea celulelor nervoase (numite gene autozomale recesive)
mișcări involuntare ale feței și stey finit, mai târziu avansarea tulburări mentale. Simptomele incep sa apara intre aproximativ 30-40 de ani
Anomalii tonusului muscular, reducerea pigmentare a pielii, a părului, a irisului, microcefalie, retard mintal
Înapoi la începutul secolului XX. sa demonstrat că mulți indivizi eritrocitele aglutinate de seruri de la iepuri imunizați cu sângele maimuțe rhesus. antigen hematiilor, care este responsabil pentru această reacție, denumit factorul Rh, o genă care determină această proprietate a fost numit Rr (sau Rh rh). Astfel, persoanele ale caror celule roșii din sânge conțin Rh factor sunt Rh pozitiv (Rh +). La indivizii rezuspolozhitelnyh (Rh +) tatal este, de asemenea, Rh + (genotip RR), dar mama Rh- (genotip rr). În cazul în care fătul Rh pozitiv în uter este femei Rh negativ, ea induce formarea de anticorpi bispecifici în sângele mamelor Rh, care reacționează cu celule roșii din sânge ale fătului. Această reacție este însoțită de apariția anemiei fetale și avort sau deces după naștere (Fig. 72).
Fig. 72. Inducerea Rh-antigen
Aceasta anomalie autosomal recesivă, albinism, care se datorează unei gene recesive, astfel albinism recesiva la pigmentarea normală apare, de asemenea, în diferite țări cu diferite frecvențe. În Europa și SUA, un albinos vine de la 20 000 de locuitori, în timp ce în America de Sud și Africa - mult mai des.
Analiza pedigreele multor familii care au găsit Albino indică faptul că albinoși copii născuți de obicei, de la părinți, împreună cu copii nealbinosov-nealbinosami, pri-
decât raportul dintre copiii nealbinosami și copiii albino un mendeliană (3: 1). dovezi clare că albinism - o trăsătură ereditară, obținută în studiile de gemeni identici. De obicei, în cazul în care una dintre ele albino albino este, de asemenea, o alta, în timp ce cei doi gemeni neidentice, numai unul poate fi albinos. Nealbinosy sunt fie organisme homozigote dominante (AA) sau organisme heterozigote (Aa). organisme albino sunt homozigote recesive (aa). Căsătoria între albinos și nealbinosom face copii nu albino ca o alela recesivă este rară, iar cei mai mulți oameni nu poartă această alelă. Căsătorit între albinos și copii nealbinosom albino poate doar atunci când sunt nealbinosy organism heterozigot, raportul va fi între 1 și albinoși nealbinosami în rândul copiilor: 1. În căsătoriile între albinoși se nasc copii albino întotdeauna.
Printre bolile moștenite, transmise ca o trasatura autosomal recesiv si zonele grafice geo- distincte concurente, de interes este siclemie. Se știe că eritrocitele normale au o hemoglobinei A, din care fiecare moleculă este formată din două lanțuri de polipeptide, două catene a și β. Fiecare polipeptidă este a-specifică secvență constând din 141 de aminoacizi și fiecare β-polipeptidă - secvență specifică constând din 149 de aminoacizi. In schimb, la pacientii cu anemie de celule secera s-au găsit forme de eritrocite semilună, care au o hemoglobina S, care este rezultatul unei mutații (înlocuind o pereche de A-T pentru a cupla T-A) gena Hb ^, controlul sintezei hemoglobinei A, la alela Hb |, controlând sinteza hemoglobinei S . Această mutație este însoțită de faptul că eritrocitele pacienților cu jumătate din hemoglobină este hemoglobina o, iar celălalt - hemoglobina S. diferentele chimice dintre hemoglobine o și S minciună în faptul că lanțul β-polipeptidic de globina (părți de proteine) pa diferă în schimbare de aminoacid: în β hemoglobinei catenă A sasea aminoacid este acidul glutamic și β-lanț hemoglobinei S-valină. persoane fizice genotipul homozigot pentru S-alela va Hb | / Hb |. Alungiți celulele sanguine roșii în formă de seceră, nu sunt în măsură să asigure transportul de oxigen în țesuturi, astfel încât, în multe cazuri, boala se termină cu moartea
în copilărie. Ca rezultat al mutației genei Hx ^ sub formă de înlocuire în ea perechi de baze se produce oorazovanie și alte variante ale hemoglobinei (altele decât hemoglobina S), care sunt mai mult de 100 și care se găsesc în diferite populații umane. Aceste exemple de realizare diferă unul de altul prin electroforeză și formarea unora dintre acestea sunt de asemenea însoțite de efecte adverse ale fenotipice diferite severitate.
Peste 200 de gene localizate pe cromozomi sexuali. O listă a unor boli moștenite, care sunt controlate de gene localizate pe axele X sau Y cromozomi așa cum se arată în Tabelul. 23. cromozom X identificat mai mult de 70 de gene care controleaza hemofilia, distrofia musculară, daltonism (daltonism), glaucom juvenil, atrofie optică (degenerarea nervului optic) și altele. Cele mai multe dintre aceste boli sunt moștenite de tip recesiv. boli de tip Mostenirea dominante, sunt determinate de gene care sunt cuplate la cromozomul X, este foarte rar.
Cel mai cunoscut dintre gene boala X-linked este hemofilia (nesvertyvanie de sânge în aer), determinată de o genă recesivă și se caracterizează printr-o mortalitate relativ ridicată, în special la copii. Hemofilie suferă aproape exclusiv bărbați, iar cei care sunt fiii femeilor - purtatori ai genei recesive hemofilie. Dacă muzhchinygemofiliki se căsătorească cu femei sănătoase, fiii lor sunt sănătoși și nu poartă gena hemofilie, ca moștenesc cromozomul Y, este liber acestei gene. În ceea ce privește fiicele muzhchingemofilikov, ele vor fi toate exterior sănătos, dar va fi heterozigotă pentru hemofilie, T. E. purtatori ai genei. Mai mult decât atât, copiii acesteia din urmă, în 50% din cazuri, de asemenea, gena moștenesc hemofilie (heterozigoți la fel si fiicele vor materigemofilika 50%). Pentru că băieții nu au un al doilea cromozom X, atunci gena mutantă recesivă mostenit hemofilie le isi exercita efectul, iar acestea sunt suferă de hemofilie. Deoarece cei doi cromozomi X fete se datorează faptului că pe al doilea cromozom X este localizată gena dominantă (normal), o genă recesivă moștenită nu prezintă acțiunea sa, iar fetele nu suferă de hemofilie. Astfel, în cazul de față 50% dintre băieți să fie lovit cu hemofilie fete si 50% vor fi purtători heterozigoți de hemofilie.
Tabel 23. boli ereditari controlate de gene localizate pe X sau Y Cromozomul
Pereponchatoobraznoe fuziune a doua și degetele de la picioare tego tre-
Hemofilie pot suferi și de femei, dar numai atunci când sunt născuți din părinți, dintre care unul este un hemofilic (tată), celălalt - purtător heterozigot (mama). Cu toate acestea, acest lucru este foarte rar.
Transferul genei recesive de hemofilie determinarea de purtători heterozigoți la fiicele lor, nepoții, și așa mai departe. E. Care sunt fii heterozigoți & care 50% din cazuri suferă de hemofilie observate în mod clar la lectura genealogia unor familii domnitoare din Europa, care datează din limba engleză Regina Victoria, fostul heterozigote
Jumatate letale hemofilie de gene pe cromozomul X. De la hemofilie au murit trei stră-nepotul reginei Victoria - spaniol Infanta Alfonso Gonzalez și Juan, sunt fiii lui Alfonso al XIII-lea și Victoria Eugenia de Battenberg. Hemofilicilor a fost, de asemenea, fiul ultimului rege al România, Nicholas al II-lea, care a moștenit gena hemofilie de la mama sa, fosta regina Alexandra (Alice). Acum am moștenit această genă de la mama sa după bunica Reginei Victoria (fig. 73).
fost mult timp o dezbatere cu privire la originea a genei de hemofilie cu regina Victoria. Este cunoscut faptul că rudele nu și nici îndepărtate ale următori, părinții ei nu au avut aceasta gena. Prin urmare, sugerează că Victoria a fost un purtător de proaspete mutație genetică sau ea a fost fiica favorit al mamei sale, care suferea de hemofilie.
Un alt exemplu de moștenire al genelor legate de moștenire X-cromozom este o orbire de culoare, care, de exemplu, în brevetul SUA are loc la 8% dintre bărbați și 0,5% dintre femei. Moștenirea de orbire de culoare pare să moștenească hemofilie, ca gena recesiva localizată pe cromozomul X. Tatal transmite cromozomul X la toate fiicele sale, dar nici unul dintre fiii săi, iar mama lui trimite unul dintre ei cromozomi X pentru toți copiii. În acest sens, toți fiii lui-daltoniști mama, de asemenea, sunt de culoare orb, și indiferent de starea tatălui său. Cu toate acestea, în cazul în care tatăl are viziune normală, viziunea normală va avea toate fetele de căsătorie, chiar dacă acestea vor fi purtători heterozigoți. Căsătorit trecut cu bărbați a căror viziune este normal, fata se va naste cu vedere normala, iar baietii - jumatate de culoare-orb si jumatate cu vederea normala. Fata de daltonism poate naște numai bărbați căsătoriți cu culoare orb sau de culoare-orb, purtător heterozigot de sex feminin. Literatura de specialitate descrie cazul în care omul a fost simultan hemofilici și culoare orb, care este o dovada de localizare a acestor gene pe același cromozom X.
sindromul Lesch-Nahyan - o boală a rinichilor băieți, însoțită de retard mintal si asociat cu insuficienta fosforibosiltreneferază precizie hipoxantin necesare pentru sinteza ADN-ului. Moștenit printr-o genă recesivă legată de cromozomul X. În consecință, mama transmite defecte genetice băieți prin intermediul X-cromozom. Aceasta sugerează că jumătate dintre băieți născuți din mame purtătoare, va moșteni gena defect.
Fig. 73. descendenții Pedigree de Regina Victoria, care trasează moștenirea hemofiliei: □ - un om normal; O - o femeie normală; ■ - hemofilic de sex masculin
vârstă juvenilă distrofia musculară depinde și gena recesivă legată de cromozomul X. Boala se manifestă prin pierderea de masa musculara care incepe in adolescenta timpurie, iar paralizia membrelor se termină în adolescență mijlocul și sfârșitul. De obicei, mor înainte de a ajunge la 21 de ani. Boala este moștenită în același tip ca și sindromul Lesha- Nahyan.
Exemple de anomalii ereditare controlate de gene localizate pe cromozomul Y. sunt syndactyly (pereponchatoobraznoe 2a fuziune și degetele de la picioare a treia) și gipertrihioz (muchie auricle pilozitate). Deoarece Y-cromozomul se gaseste numai la barbati, aceste gene sunt transmise urmașilor numai prin linia de sex masculin.
O trăsătură caracteristică a unui număr de boli genetice este faptul că izolarea acestora geografică cade asupra populației „vechi“ de oameni care explică avantajul așa-numitele compensatorii. Un exemplu clasic de astfel de compensare este un avantaj al purtătorilor de gene ale heterozigota siclemia relativ malarie. Homozigot pentru aceasta gena mor, dar heterozigotii sunt mai rezistente la malarie decat Nye normale. În cazul în care boala Tay-Sachs evrei Ashkenazi avantaj compensator oferit de rezistența mai mare la tuberculoza, comparativ cu alte populații din aceeași regiune. Prin urmare, moartea lor de boala Tay-Sachs este o „plată“ pentru supraviețuirea homozigoților și heterozigoți.
Studii ale mecanismelor moleculare in etiologia bolilor genetice posibile pentru a stabili existența unor astfel de boli, OMS-
penetrare care este asociata cu reglare defectuoasa a acțiunii genei. De exemplu, Rubinstein-Tybee sindrom care se caracterizează prin tulburări în structura membrelor finale și falangele pacienți retard mental este un rezultat al mutațiilor genetice, sinteza proteinelor care permit determinarea, care acționează ca o expresie coactivator c-AMP-reglementata a genei.