În 1938 Killvey și Feldberg, în studiul impactului veninului de cobră in plamani de cobai. accidental descoperit în perfuzat pulmonare anterior necunoscute substanță cu acțiune bronhoconstrictoare. Bronhospasm. dezvoltat sub influența unei substanțe necunoscute, diferită de reacția de bronhospasm indusă de histamină și dezvoltarea lentă cu o durată mai lungă. În acest sens, oamenii de știință au numit această substanță medlennoreagiruyuschey substanță anafilaxiei (prescurtat MRSA, Eng. Slow substanta reacționează).
In 1960 Broklhorst alocat SRS-A a țesutului pulmonar pacient cu astm si dupa provocarea prin inhalare cu alergen. Acest studiu, el a confirmat faptul că MRSA are o puternica actiune bronhoconstrictor si este un mediator important în inflamație alergică la pacienții cu astm.
La sfarsitul anilor 1970, SAMR a fost rezolvat structura moleculei. În studiile Bengt Samuelson si colaboratorii sai au aratat ca MRSA este o structură chimică heterogenă legată de o familie de mediatori lipidici. În primul rând, acești mediatori au fost izolate din leucocite și au fost caracterizate prin prezența structurii trien conjugate. În legătură cu aceste substanțe izolate au fost numite „leucotriene“ (JIT).
identificate în prezent LTA4. LTB4. LTS4. LTD4. LTE4. LTF4. Printre acestea se numără două subgrupuri de leucotriene: Primul este LTC4. LTD4. LTE4 și LTF4. ele conțin în reziduurile peptidice ale catenei laterale, al doilea atribut al LTB4. având o structură diferită.
Metabolismul acidului arahidonic. Săgețile albastre - o parte a enzimei, săgeți roșii - blocare
După cum sa menționat mai sus, leucotrienele sunt formate din acid arahidonic, care, la rândul lor, clivate din fosfolipidele membranelor citoplasmatice prin enzima fosfolipaza A2.
Mai mult, acidul arahidonic poate fi transformat în două moduri influențate COX se transformă în prostanoizi și sub influența sistemului enzimatic lipoxygenase la leucotriene.
Sistemul enzimatic lipoxygenase se referă la un enzime citosolice solubile, ele se găsesc în citoplasmă macrofage alveolare. trombocite. celule si leucocite. mastocitare Cel mai important dintre enzimele acestui sistem este de 5-lipooxigenazei (5-LOX). Activarea acestor celule duce la deplasarea aparatului de 5-LOX pentru membrană nucleară și legarea la o proteină specifică - proteină 5-LOX-activare (5-LOX-AP). 5-LOX-AP este un cofactor în interacțiunea acidului arahidonic și 5-LOX. Astfel, acidul arahidonic sub influența unui complex de 5-LOX + 5-LOX-PA este convertită în 5 instabil acid gidroksiperoksieykozatetraenovuyu compus (5-HPETE), din care, la rândul său, este format LTA4. Ambele aceste reacții sunt catalizate de activat 5-LOX situat în membrana perinucleara.
În continuare LTA4 pot fi convertite în două moduri: fie cu participarea citosolic LTA4 enzimei în -gidrolazy LTB4. sau sub influența LTC4 sintetaza pentru a produce tsisLTS4. LTS4 merge în spațiul extracelular și apoi utilizând g-glutamiltranseptidazy convertite în LTD4. care formează apoi un dipeptidază influențat LTE4. LTE4 este un substrat pentru formarea de LTF4.
constituție chimică
Leucotrienelor sunt derivați ai acidului arahidonic. Acesta din urmă este un acid polinesaturat care conține 20 atomi de carbon, dintre care prima parte a grupării carboxil (-COOH). molecula de acid arahidonic conține, de asemenea, 4 legături duble. Primul este atom între 5 și 6 de carbon (în virtutea ființei lor -COOH), al doilea - între 8 și 9, o treime - între 11 și 12, a patra - între 14 și 15.
6 leucotrienelor tipuri cunoscute - A, B, C, D, E și F. unități de fond ale acestora - un punct de structură de vedere chimic - prezența grupării carboxil, numărul total de atomi de carbon în catena principală (20) și având 4 legături duble (astfel încât după ce a scris numele leukotriene indica indicele 4). Cu toate acestea, fiecare moleculă de leucotriene are propriile sale caracteristici:
- LTA4 - 4 legăturile sale duble sunt aranjate după cum urmează: mai întâi - între 7 și 8 atomi de carbon, iar al doilea - între 9 și 10, al treilea - între 11 și 12, a patra - între 14 și 15. În plus, atomi de 5 sau 6 atomi de carbon tamplari o grupare epoxi.
- LTB4 - lui 4 legături duble dispuse în mod diferit: mai întâi - între 6 și 7 atomi de carbon, iar al doilea - între 8 și 9, o treime - între 10 și 11, a patra - între 14 și 15. În plus, 5 și 13 atomi de carbon sunt legați de hidroxil de grup.
- LTC4 - de asemenea, diferite aranjament 4 legături duble: primul - între 7 și 8 atomi de carbon, iar al doilea - între 9 și 10, al treilea - între 11 și 12, a patra - între 13 și 14. în plus, atomul de carbon a 5 unit hidroxil grup și a șasea glutationului. printr-un grup de sulfură de cisteină.
- LTD4 - foarte similar cu leucotriena C4, dar este format prin scindarea unei singure glutation aminoacizi - glutamat. Prin urmare, este catena laterală a unei peptide numite tsisteinilglitsinom.
- LTE4 - obrazutsya de LTD4, după ce a fost lipsit de lanțul peptidic este un alt aminoacid - glicină.
- LTF4 - foarte similar cu leucotriena C4, dar este format prin scindarea de glicină glutation. Prin urmare, este catena laterală a unei peptide numit γ-glutamiltsisteinom). [1]
Astfel, structura chimică, pot fi împărțite în două grupe de leucotriene:
- Grupul 1 - "peptidă (cisteină) leucotriene", acestea includ LTS4. LTD4. LTE4. LTF4.
- Grupul 2 - leucotriene, fără peptide: LTA4. LTB4.
Rolul în organism
receptori ai leucotrienelor
Există trei tipuri principale de receptori ai leucotrienelor. [2] Și ei doi sunt modulate „leucotriene peptidici“:
- „Leucotrienelor Peptide“ modula receptorii specifici cuplați cu proteina-G. Ele reprezintă CysLT-R. În prezent, izolat de tip 2 CysLT. Interacțiunea cu tip de receptor de leucotrienă 1 (CysLT1) determină spectrul efectelor principale (bronhospasm). legarea de receptor de tip 2 (CysLT2) LT schimbă tonul și permeabilitatea vasculară.
- Leucotriena B4 modulează un alt tip de receptor - BLT1- și BLT2-receptori (de asemenea, cunoscut sub numele de LTB4-receptor).
principalele efecte
- LTB4 - mediază chemotaxia. exsudație plasma, reducerea parenchimul pulmonar, participa la răspunsurile imune.
- LTC4. LTD4. LTE4 sunt principalele componente ale MRSA, astfel încât în acest prim grup de leucotriene se referă la bronchoconstrictors potente. De asemenea, aceste leucotriene sunt capabili de a ridica tonusul mușchiului neted gastrointestinal, mediază exsudație plasmatice și a parenchimului pulmonar.
Rol în patologia
- Leucotriene sunt implicate în patogeneza astmului. Împreună cu leucotriene histamină sunt mediatori în fază precoce a reacțiilor alergice de tip imediat. Ca urmare a acțiunii histaminei se produce bronhospasm pe termen scurt imediate și, de asemenea, leucotriene provoca bronhospasm întârziată și mai mult.
- Leucotrienele provoca bronhospasm aspirina foarte neplăcut. apar la recepția de aspirina AINS neselective :. etc. [3] Aspirina bronhospasmul este generat după cum urmează: COX, care inhibă NSAID, catalizează o reacție de acid arahidonic în endoperoxide ciclic PG H2. Aceasta conduce la faptul că sinteza PG scade brusc, iar acest lucru va deveni predominant leucotriene fundal. Cu toate acestea, activitatea fosfolipazei A2 rămâne neschimbată, respectiv, acidul arahidonic este eliminat din fosfolipide ale membranei citoplasmatice la fel de mult ca și în norma. Dacă în condiții fiziologice, acidul arahidonic este distribuit uniform, și care acționează asupra sintezei PG și LT, apoi inhibarea COX, și este în întregime ponostyu va acționa asupra sintezei leucotrienelor. Astfel, atunci când se utilizează un AINS non-selective în țesuturi umane nu este doar vakatnoe (vacuus Latină -. Blank) prevalența de radioterapie, dar acestea vor fi sintetizate mai intens decât în mod normal. LTC4, LTD4, LTE4 sunt incluse în setul de MRSA, care dă naștere la bronhospasm.
Posibilitatea de corectare a efectelor farmacologice
- În prezent, am dezvoltat și antagoniști ai folosit cu succes CysL-R1: montelukast. zafirlukast și pranlukast (ultima nu este înregistrată în Federația Rusă). Formulările pot fi utilizate ca monoterapie la pacienții cu astm ușor persistent. Pacienții cu srednetyazholym desigur severe și CysLT-R1 Antagoniști bolii utilizat ca terapie adjuvantă, în combinație cu corticosteroizi inhalatori (ICS) pentru a reduce doza de corticosteroizi inhalatori si pentru a atinge un control complet al astmului. au observat, de asemenea, un efect pozitiv asupra cursului de astm aspirina la pacienții cu intoleranță de AINS.
- inhibitori ai biosintezei Leukotriene sunt create, care inhiba activitatea enzimei 5-LOX: zileuton. Se constată că acest medicament are un efect bronhodilatator (partea superioară a acesteia timp de 2 ore, durata - 5 ore după administrare) și previne dezvoltarea bronhospasmului indus de aspirină și aer rece.
- In experimentele blocante proiectate proteine si receptorii LTB4 5-LOX-activare.
Astfel, 4 puncte pot fi identificate preparatele de aplicare:
- Inhibitorii direcți 5-LOX (zileuton, Z-D2138, ABT-761),
- Inhibitorii 5-LOX-AP avertizare legarea proteinei legată de membrană cu acid arachidonic (MK-0591, MK-886, BAYxl005 și colab.),
- Antagonistii CysLT-R (zafirlukast, montelukast, pranlukast, etc.),
- antagoniști ai receptorilor de leucotriene B4 (U-75, 302). [4]
notițe
Vezi ce „leucotriene“ în alte dicționare:
leucotrienelor - substanță biologic activă este un produs de oxidare intermediar al acidului arahidonic asociate cu răspunsurile inflamatorii, alergice si imune, precum si activitatea anafilaxie musculaturii netede ... ... Manual Tehnic translator
Leucotrienelor - (LT), derivați de polyene la m conținând per moleculă trei legături duble conjugate și (împreună cu alți substituenți.) O grupă hidroxi la poziția 5 sau grupare epoxi în poziția 5,6; operează p TION la p. bioreglatorilor. 6 tipuri cunoscute L. A ... Chemical Encyclopedia
Prostaglandinele - substanțe biologic active, care sunt derivați ai acizilor grași polinesaturați, o moleculă care conține 20 atomi de carbon. Efectul biologic al P. diverse; una dintre principalele efecte biologice ale P. se află în lor ... ... Enciclopedii medical
Astmul bronșic - Diverse inhalatoare utilizate pentru astm ... Wikipedia
Alergie - Am alergie (allergia; Gr + ergon Allos alte acțiuni.) Sensibilitate crescută la efectele anumitor factori de mediu (produse chimice, microorganisme și produsele lor metabolice, produse alimentare, etc.), ... ... Enciclopedii medical.
Samuelson, Bengt - Bengt Ingemar Samuelsson Swede. Bengt Ingemar Samuelsson Născut douăzeci și unu mai 1934 (douăzeci și unu mai 1934) (în vârstă de 78 de ani) Oraș natal: Halmstad ... Wikipedia
Eicosanoide - Căi de biosinteză eicosanoid eicosanoidelor din derivați ai acidului arahidonic ai oxidat acizi grași polinesaturați eykozotrienovoy (C20: 3), ... Wikipedia ara