Conceptul de boli moleculare (genetice) ale omului. Organizarea și exprimarea genelor în procariote și eucariote
boli ereditare
Moleculara a bolii (gena)
Exemple de boli moleculare asociate cu modificări ale proteinelor structurale
Expresia genei Organizarea și în procariote și eucariote
elemente de testare
boli ereditare
boli ereditare - boli asociate cu încălcarea cantitativă și calitativă a materialului ereditar. Există o varietate de clasificare a bolilor ereditare, care sunt utilizate pe scară largă în clinică și în studii teoretice; cele mai importante:
• privind încălcarea nivelul materialului genetic: molecular (gena) boala (Tabelul 15.) Și cromozom;
• caracteristica moștenire metoda: monogenic și poligenic (multifactorial) (. Tabelul 16).
Bolile genetice nu sunt moștenite de toate, nu putem lua literalmente acest nume, unele dintre ele apar de novo.
10.2 Boala moleculară (gena)
Cauza - mutatii genetice (a se vedea subiectul în cauză.). Mecanismul de dezvoltare a bolii: modificări în secvența de nucleotide a ADN-ului -> schimbarea ARNm -> proteină schimbare (proteină structurală sau enzimă) -> apariție caracteristici patologice -> boala.
Enzimopatii poate avea loc prin încălcarea tuturor tipurilor de schimb (a se vedea glosarul.):
• carbohidrați - galactozemie, fructosuria, polisaharidoz, fibroza chistică;
• aminoacizi - fenilcetonurie, homogentisuria, tirozinoz;
• lipide - boala Tay-Sachs, hipercolesterolemie;
• purinei și pirimidinei - sindromul Lesch-Nyhan;
• nucleici - Progeria;
• mineral - boala Wilson (hepato cerebral degenerare), hipofosfatemie (vitamina D- rahitism rezistent).
Tulburări metabolice descrise hormoni, vitamine, enzime și defecte ale eritrocitare t. Boala D. moleculară apar în populații cu rate diferite (Tabelul 17)..
fenilcetonurie
Modelul Enzimopaty pentru studiu poate servi ca fenilcetonurie. Classical PKU este cauzată de o mutație genetică RAS (pi hei HLB), este mapat (12q 22) identificat și secvențializat (secvență definită de nucleotide). gena RAS se refera la un gene de mozaic și este format din 13 exoni și 12 introni; ea determină sinteza hidroxilaza enzimei fenilalanină - FAG.
Boala este legată de metabolismul fenilalanina de aminoacizi. In mod normal, aminoacidul fenilalanina este transformat în aminoacidul tirozină și tirozină - un pigment melanina. Mutația genei determină o scădere a activității enzimei HAP, care rezultă nu fenilalanină complet convertit la tirozina. Fenilalanina se acumulează în sânge și este parțial transformat în acid fenilpiruvic (FPC), care este excretat în urină și apoi - de la pacientii vine „miros de șoarece“. Clema e otravă neurotropă (formarea rupt tecii de mielină în jurul axonilor ale SNC), astfel încât copiii să dezvolte anxietate, tremor, convulsii epileptiforme spasmodice, este o tulburare de activitate nervos superior, au retard mintal sever.
Diagnosticul se realizează prin fenilketonurie biochimice (determinarea fenilalanina din sânge și urină CFP), microbiologice (testul Gartri), metode genetice si clinice moleculare. Avertizare consecințe grave în dezvoltarea bolii bazate pe terapie dietetice: hidrolizate proteice utilizate cu o cantitate redusă de fenilalanină și special VASTE seturi de produse (miere, nuci etc.). Tratamentul copiilor a avut loc până la 7-10 ani, creierul uman adult este rezistent la concentrații ridicate de FPC.
În caz de încălcare a activității enzimei tirozinazei (mutație) are loc în conversia tirozinei și melanina are loc albinism. Pacienții sunt observate pigmentare slabă a pielii, părului iris, schimbări în rinichi, ficat, splina.
În unele cazuri, homogentisuria dezvoltă, care este cauza unei enzime oxidază defect genetic; Acidul homogentisic rezultat (metabolit intermediar) nu este scindată complet în apă și dioxid de carbon, care are loc în mod normal, și este depozitată în țesutul conjunctiv (culoare ocru) și excretat în urină (urină întuneric).
Aceste boli sunt moștenite în mod autosomal recesivă, apar cu relativ înaltă frecvență 1. 10000, la o frecvență de heterozigoți genei mutante în populațiile umane 1. 50 (1. 75).
Prevenire: consiliere genetica la diferite etape ale ontogenezei, excluderea căsătoriilor între heterozigoți și heterozigoți pentru această identificare folosind metode adecvate. În prezent, în screening-ul tuturor nou-nascuti pentru fenilcetonurie, hipotiroidism și vistsidoz muko-.
Exemple de boli moleculare asociate cu modificări ale proteinelor structurale
Expresia genei Organizarea și în procariote și eucariote
10.4.1. Clasificarea genelor
O unitate funcțională elementară a eredității este gena, baza sa chimică - molecula de ADN. Criteriul este o funcție a expresiei genelor sale (sinonime: dezinhibare, activare, de lucru, comutator) în procesul de informații genetice:
ADN -> ARN -> proteine -> semn
Potrivit genelor sale semnificație funcționale sunt clasificate în gene structurale, de reglementare și modulatori. Genele structurale se împart în două grupe: genele I, structura de codificare a proteinelor (polipeptide), Genes II - structura ARNr, ARNt. Genele de reglementare coordonează activitatea genelor structurale asupra nivelului de celule și la nivelul organismului in timpul ontogenezei precum dicta sinteza proteinelor de reglementare (reglementare gena lactoză opero- pe gene si TFM). Impreuna cu gene de reglementare este secvențele de reglementare (promotor, operatorul, terminator, intensificator, element promotor inainte), ale cărui funcții sunt identificate cu reciproc interacțiunea factorilor cu proteine de reglementare specifice.
Genele structurale sunt împărțite în gene „menaj“, care sunt produsele de expresie necesare în permanență la viața oricărui tip de celule (gene ARNr, ARNt, genele histone, genele tubulinei și colab.), și genele „de lux“ - gene specifice de țesut, care asigură funcții de celule specializate, t. e. gene funcționale active, numai în anumite tipuri de celule și stadii definite de dezvoltare a unui organism (globina gene in Sulina, imunoglobulinele Crystallin (locus HLA) și altele.
organizație de gene
Genele structurale sunt organizate în moduri diferite în pro- și eucariote. Genele in genomul pot fi localizate individual (individual din alte gene) sau grupate pentru a forma unități de transcriere operons (procariote) sau gene recurente, clustere de gene (eucariotelor).
La procariote (fig. 82), principalul tip de organizare sunt operons de gene (de exemplu, E. coli lactoză Operon de E. coli).
Operon de E. coli - un grup de gene structurale A, B, C, dispuse unul în spatele celuilalt, care au un operator promotor comun (secvență de nucleotide promotor și operatorul se suprapun) și terminator. Ele sunt implicate într-un ciclu metabolic (în acest caz de scindare a lactozei în glucoză și galactoză) și coordinativ reglementate. gene structurale, ca parte a operonului se află sub controlul operatorului. Regulamentul genei operon este efectuată regulator (vezi. fig. 84).
În eukariote - principalul tip de organizare a genelor sunt clustere. Clusterele de gene - un grup de gene asociate cu funcții similare, localizate în regiuni cromozomiale specifice. In cluster include gene si Pseudogenes, de asemenea, în mod activ de funcționare (\ | /). De multe ori, clusterele sunt o familie de gene care au avut loc de la o anumită genă-strămoș. Un exemplu clasic de gene globins sunt compuse din A și B clustere (vezi. Fig. 83). Hemoglobina este compus din hem si proteine tetramer-globinei. Globinei tetramer este compus din două P lanțuri identice și două identice de catene. secvență Aminokis acid fiecăruia dintre lanțurile globinei este codificată prin propriile lor gene, aparținând respectiv A și B din cluster. Un om Un cluster-e situată în cromozomul 16, iar în cluster - în cromozomul 11.
Clusterul ocupă 50 tysyach parcelă ADN de perechi de nucleotide, și include gene active, functional si o pseudogen: gena E (epsilon); Două gene y (gamma); pseudogen p (beta); gena 5 (delta) gena și p (beta).
Un cluster este mai compact și aproximativ 28 kilobaze ocupă o întindere de dimensiune ADN si cuprinde 3 gene active si doua pseudogenele: £ gena (zeta) pseudogen C (zeta) pseudogen și gene (alfa), a2 (alfa doi) și și, (alfa unul).
La diferite etape ale embriogenezei are loc selectiv și, prin urmare, pornirea și oprirea genelor A și B clustere. Genele globină sunt localizate în clusterele A și B în secvență și sunt transcrise de la stânga la dreapta, în ordinea lor de exprimare. La om, formarea hemoglobinei „pentru adulți“ implică mai multe etape: hemoglobinei fetale, hemoglobinei fetale si adulti hemoglobinei (dupa nastere). hemoglobinei fetale (până la 8 săptămâni de dezvoltare) este format din două C (zeta) - și două e (epsilon) -chains; hemoglobinei fetale - de la doua a-lanțuri și două y (gamma) -chains. După naștere hemoglobina umană este compusă din două lanțuri și două și P lanțuri și 5 (delta) a catenei (Fig. 83).
genele globinei ale structurii interne sunt mozaic (vezi. fig. 83). Cifrele genei Mosaic-globinei P este format din trei exoni și doi introni, ele sunt numerotate secvențial (posibile caractere). Gene exon începe și se termină. Exonilor și intronilor sunt transcrise și fac parte din transcriptul ARN primar (pro-ARNm). Când introni de prelucrare sunt tăiate și nu sunt implicate în traducere, ARNm este prezentată numai exoni este mai scurt pro-ARNm și, în consecință, mai scurtă decât dimensiunea genei sale. La capetele intronii sunt anumite secvențe constante (regula GT-AG) GT-AG.
Reglarea expresiei genei. procariote
In procariote, reglarea expresiei genice are loc la nivelul transcripțional și este realizată gena de reglementare (reglementare gena). gena regulator determină sinteza proteinei de reglementare. proteina reglatoare (proteina represor) este conectat la operator, compusul inhibitor al polimerazei ARN la promotorul (Fig. 84).
Există două stări posibile ale operorul lactoză: 1 - operonul "off", 2 - operon "pe".
1. proteina represor Binding cu operatorul opreste procesul de transcriere: ARN polimerazei nu poate adera la promotorul, expresia genei structurale nu se produce, enzimele nu sunt sintetizate.
2. Celula de intrare în inductor (lactoză) conectat la proteina represor, selectarea acesteia din partea operatorului, care asigură conectarea ARN-polimerazei la expresia promotor și gene. Rezultatul este sinteza enzimelor proteice care descompun lactoza în glucoză și galactoză.
operonului lactozei ca o unitate de transcriere guvernată de tipul de reglementare negativ: genele sunt exprimate în condițiile în care acestea nu sunt dezactivate proteina regulatoare (proteina represor).
eucariotelor
In eucariotelor, toate celulele unui organism multicelular conțin același ADN, dar, în același timp, acestea diferă una de alta pe baza proprietăților morfologice, fiziologice și biochimice. Baza acestor diferențe fenotipice este expresia diferitelor gene și ARNm corespunzător diferite și sinteza proteinelor. Cele mai multe dintre proteinele sintetizate de toate celulele. Acest lucru necesită expresia genelor „gospodărie“, ele exprimă în mod constant Rowan.
Unele proteine sunt sintetizate numai în anumite celule (globine și colab.), Sinteza unor astfel de proteine, și astfel expresia genelor reglementate gene „includ“ și „off“.
Expresia genelor este reglementată la diferite niveluri de implementare a informației genetice: pretranskriptsionnom, transcripțional, posttranscriptional, pretranslyatsionnom, translațională și post-translațională (Tabelul 18.).
Expresia genei mozaic
Expresia genei mozaic are anumite caracteristici (Figura 85.): • inițierea transcripției complexă. ARN polimeraza „învață“ promotor și este atașat la acesta după format un complex de transcriere stabil (compus TATA- cutie cu factor TF TATA).
• Regulamentul de viteză și intensitate a transcrierii. Proteine de reglementare (legând ADN situs specific) care interacționează cu o scurtă (8-15) secvențe nucleotidice din regiune enhancer (amortizor), elementul înaintea promotorului și să modifice procesul de transcriere. Efectul combinațional al proteinelor de reglementare furnizează expresia genelor (+++ - - + - -).
• Îmbinare. educația ARNm. Exonii spliced pentru a forma mARN, care este mult mai mică decât gena mozaic. Matisirea este catalizată de spliceosome: învață unele secvențe intron și ia îndepărtat pentru a forma structuri lassopodobnyh.
• despicare alternative. gena mozaic avilable permite despicare alternative: Folosind aceleași informații genetice, sintetizate diferite izoforme ale proteinei prin formarea de diferite combinații de exonilor în conjuncție cu ARNm lor (Figura 86.).
Expresia genelor la nivelul transcripțional
Cel mai studiat reglarea expresiei genelor la nivelul transcripțional (Fig. 87). Aceasta se realizează printr-o varietate de proteine de reglementare, și în unele celule și hormoni.
Un exemplu de reglementare hormonală a expresiei genelor la nivelul transcrierii este steroid acțiunea hormonului progesteron asupra celulelor țintă. Moleculele Hormonul intra moleculele citoplasmatici se leagă la proteina receptor (acesta este format din două subunități, A și B) și formează un complex receptor-hormon, care se mișcă în karyoplasm. Subunitatea complex se leagă de cromatină, disocierea subunităților. Subunitate alăturat la un promotor și schimba activitatea polimerazei ARN intensificarea sintezei ARNm.
